經陰道實時超聲彈性成像診斷宮頸癌：Meta分析

尹盼盼，李井平，王少春，陳東風*

(1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧醫學院附屬醫院超聲科，山東 濟寧 272000)

宮頸癌是女性生殖系統最為常見的惡性腫瘤之一，位居全球女性腫瘤第2位[1]。宮頸癌起病隱匿，往往因患者不重視而錯過最佳治療時機。目前主要依靠臨床檢查、超聲、CT及MRI診斷宮頸癌，但均有局限性[2]。超聲彈性成像(ultrasonic elastography, UE)技術可評估組織硬度。本研究采用Meta分析方法評價經陰道UE對宮頸癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索數據庫包括PubMed、Embase、中國知網、萬方及維普，檢索時間為1994年1月—2017年10月。英文檢索詞為“ultrasound”“ultrasonography”“ultrasonic elastography”“elasticity imaging techniques”“uterine cervical neoplasms”及“cervical cancer”；中文檢索詞為“超聲”“超聲檢查”“彈性成像”“宮頸腫瘤”及“宮頸癌”。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①公開發表的經陰道UE診斷宮頸癌的診斷性試驗，語種限中、英文；②均獲得彈性分級；③有病理學檢查結果；④可直接或間接獲得四格表數據；⑤樣本量≥30例。排除標準：①綜述、評論、會議報告；②研究內容不符；③重復發表文獻；④無確切四格表數據。

1.3 數據提取 由2名影像醫學與核醫學專業研究生獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，遇有分歧時經討論達成一致。提取內容包括第一作者、發表年、發表國別、研究類型、平均年齡、彈性分級、樣本數、真陽性(true positive, TP)、假陽性(false positive, FP)、真陰性(true negative, TN)和假陰性(false negative, FN)。

1.4 質量評價 由上述2名研究生采用診斷性試驗準確性質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)評估文獻質量，意見不一致時經討論解決；該質量評價標準共14條，逐條以“是”“否”“不清楚”進行評價。若評分≥10分，則認為該研究的質量相對較高。

1.5 統計學分析 采用STATA 12.0軟件進行異質性分析，計算敏感度(sensitivity, Sen)對數與[1-特異度(specificity, Spe)]對數的Spearman相關系數，檢測閾值效應引起的異質性；P>0.05為不存在閾值效應引起的異質性。采用Q檢驗檢測非閾值效應引起的異質性，P>0.05為無異質性，以固定效應模型合并結果；P<0.05為存在異質性，以隨機效應模型合并結果。I2<50%提示異質性小；I2≥50%提示存在明顯異質性。按照相應的效應模型，計算匯總Sen、Spe、陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)及其95%CI，繪制綜合ROC(summary ROC, SROC)曲線并計算AUC。應用回歸分析及亞組分析探討異質性來源，繪制漏斗圖檢測納入文章的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及數據提取 初檢獲得相關文獻1 248篇，根據納入及排除標準，最終納入25篇文獻，其中中文文獻21篇[3-23]，英文文獻4篇[24-27]，文獻篩選流程見圖1。納入文獻基本特征見表1。文獻質量評價結果顯示，所有納入文獻的質量評分均≥10分。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 統計結果

2.2.1 異質性檢驗 異質性檢驗的Spearman相關系數為0.55(P=0.30)，提示閾值效應不顯著。對Sen、Spe行χ2檢驗，對PLR、NLR及DOR行Q檢驗，P均<0.05且I2均>50%，表明存在由非閾值效應引起的明顯異質性，故采用隨機效應模型對各指標進行匯總分析。

2.2.2 Meta分析 合并納入文獻相關效應量進行統計分析，獲得經陰道實時UE診斷宮頸癌匯總Sen為0.85[95%CI(0.82，0.88)]，Spe為0.88[95%CI(0.83，0.92)]，PLR為7.40[95%CI(4.80，11.30)]，NLR為0.17[95%CI(0.13，0.21)]，DOR為44 [95%CI(24，82)]，SROC AUC為0.92[95%CI(0.89，0.94)]，見圖2、3。

2.2.3 回歸分析及亞組分析 異質性檢驗發現各研究間存在一定異質性；Meta回歸分析及亞組分析均顯示異質性來源可能與彈性評分截斷值有關(P=0.01)，見表2、3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 對引起異質性因素的回歸分析結果

表3 經陰道實時UE對宮頸癌診斷效能的亞組分析結果

圖2 經陰道實時UE診斷宮頸癌的Sen(A)和Spe(B)的Meta分析

圖3 納入研究的SROC 曲線 圖4 經陰道實時UE診斷宮頸癌的漏斗圖

2.2.4 發表偏移 Deeks漏斗圖顯示出不對稱性，見圖4，提示可能存在發表偏倚(P=0.03)；排除漏斗圖中最靠近邊緣區域的文獻[25]后，P=0.06，且合并剩余文獻后的Sen、Spe、PLR、NLR、DOR及SROC的AUC較排除前并無明顯改變。

3 討論

宮頸癌為最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發病趨向年輕化，故早期診斷和治療十分重要。新技術UE可根據不同組織的彈性系數差異獲得定性和定量組織內部的彈性分布信息，為疾病診斷提供了新思路。組織硬度不同，受力后產生的應變效果不同，則彈性圖像不同[28]，故UE可評估宮頸癌、宮頸癌前病變患者以及健康人之間的差異。

本研究納入經陰道實時UE診斷宮頸癌的文獻共25篇，研究對象2 303例。Meta分析匯總Sen、Spe分別為0.85、0.88，提示漏診率為15%，誤診率為12%。SROC的AUC為0.92，95%CI(0.89，0.94)，提示UE診斷穩定性較好、效能較高。但本研究結果顯示異質性較大，回歸及亞組分析結果顯示異質性可能來源于彈性評分的截斷值。25篇文獻中，各研究所用診斷設備、技術水平以及患病率存在差異，而地區不同也可能是異質性的來源；其中前瞻性研究較少，但伴隨混雜因素較多，尚不能證明其與異質性的來源有關。此外，操作者主觀判斷、不同組織彈性系數的重疊性及不同病理類型的病變彈性評分不同均可導致異質性。雖然漏斗圖提示存在一定發表偏倚，但去除邊緣文獻后的結果顯示研究中存在的發表偏倚可能不會影響Meta分析結果。

本研究的不足：①文獻檢索時未檢索會議記錄、未發表文獻等，可能導致發表偏倚；②僅限于中、英文文獻，可能存在語種偏倚；③納入研究的超聲儀器型號和操作者不同，可能出現測量偏倚。

綜上所述，經陰道實時UE診斷宮頸癌的Sen及Spe均較高，可作為判斷宮頸疾病良惡性的有益補充。