中性粒細胞/淋巴細胞比值在慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者中的臨床意義

唐文娟,李建強

(山西醫科大學第二臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科,太原 030000;*通訊作者,E-mail:ljqhx@sina.com)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)定義為在海平面靜息狀態下,肺動脈壓平均壓(mPAP)大于或等于25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),根據病理特點、血流動力學特征及臨床治療方法分為5類:第1類動脈性肺動脈高壓(PAH);第2類左心疾病引起的肺動脈高壓;第3類肺部疾病和(或)低氧引起的肺動脈高壓;第4類血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和其他肺動脈閉塞病所致肺動脈高壓;第5類不明原因的和(或)多重因素機制引起的肺動脈高壓[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,以持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[2],是引起第3類PH的常見肺部疾病,而且隨著疾病進展,肺動脈高壓是慢阻肺發展為肺心病的關鍵環節,也是導致慢阻肺患者預后不良和死亡的重要因素。盡管目前已經研發出許多靶向藥物治療肺動脈高壓,但是遠期預后仍然不佳[3]。臨床醫生探索能夠早期評估肺動脈高壓的指標,對早期開展多藥聯合治療改善預后具有重要意義。本研究通過對我院臨床資料進行回顧性分析,觀察中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)在慢阻肺患者血液中的變化,探討其對病情的評價意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象來源于山西醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科2016-01～2018-01住院治療的慢阻肺患者100例。入選標準:①慢阻肺的診斷符合2017版慢阻肺全球創議(GLOD)中規定的診斷標準[2];②患者及其家屬知情并簽署同意書。排除標準:①慢阻肺極重度需要機械通氣的患者;②伴隨嚴重心臟、肝臟、腎臟、血液系統和惡性腫瘤的疾病的患者;③其他引起肺功能損害的呼吸系統疾病,如支氣管哮喘、肺結核、彌漫性肺間質纖維化、支氣管肺癌、支氣管擴張、胸廓畸形等;④不合作或精神不正常的患者;⑤住院資料記錄不完整。入選患者依據2015年歐洲呼吸學會和歐洲心臟病學會聯合頒布的肺動脈高壓診治指南[4],超聲心動圖所測肺動脈收縮壓≥40 mmHg診斷為慢阻肺合并肺動脈高壓,分為單純COPD組50例和COPD合并PH組50例。

1.2 方法

采集患者清晨空腹靜脈血,化驗血清CRP及血常規。其中CRP是使用美國Immage800全自動特定蛋白分析儀采用免疫比濁法測定;血常規是使用日本Sysmex XN-9000全自動血液分析儀進行檢測,記錄中性粒細胞絕對值(NEUT)與淋巴細胞絕對值(LY),NLR由兩者的比值獲得;肺功能是使用MasterScreen肺功能儀(美國CareFusion公司)檢查獲得;肺動脈收縮壓(PASP)是由工作10年以上高年資超聲科醫師使用飛利浦Epiq7C型彩色多普勒超聲儀,根據三尖瓣返流速估測獲得。

1.3 統計學處理

采用SPSS20.0軟件對所得數據進行統計分析,臨床數據正態性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗,符合正態分布以均數±標準差表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。用Spearman秩相關分析評估各指標間的相關性。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,評價觀察指標在不同界值下預測診斷患者合并肺動脈高壓的敏感度和特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料及肺功能結果比較

兩組在樣本量、年齡、男女比例、吸煙、BMI上差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。兩組FEV1%、FEV1/FVC、DLCO比較顯示COPD合并PH組低于單純COPD組,差異均有統計學意義(P<0.05)。PASP、RV/TLC在COPD合并PH組的水平高于單純COPD組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

表1 兩組基本資料、肺功能結果比較Table 1 The general clinical data and pulmonary function in two

2.2 兩組血常規、NLR及CRP結果比較

兩組WBC比較差異無統計學意義(P>0.05)。COPD合并PH組NE、NLR、CRP高于單純COPD組,差異均有統計學意義(P<0.05)。COPD合并PH組LY低于單純COPD組,差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

表2 兩組血常規、NLR及CRP結果比較Table 2 The blood routine,NLR and CRP in two

2.3 血清NLR與CRP、PASP的相關性分析

100例慢阻肺患者血清NLR與CRP(r=0.390,P=0.000)、PASP(r=0.531,P=0.000)均呈正相關性(見圖1,圖2)。

圖1 100例慢阻肺患者血清NLR與CRP的相關性分析Figure 1 Correlation between NLR level and CRP level in all patients

圖2 100例慢阻肺患者血清NLR與CRP的相關性分析Figure 2 Correlation between NLR level and PASP level in all patients

2.4 血清NLR水平預測診斷慢阻肺患者合并肺動脈高壓的臨床價值

通過ROC曲線分析血清NLR水平預測診斷慢阻肺患者是否合并肺動脈高壓的敏感度及特異度。當血清NLR水平為3.29 mg/L時,其診斷肺動脈高壓的敏感度及特異度分別為66%和84%,曲線下面積為0.787(95%CI 0.698-0.877,見圖3)。

圖3 NLR預測診斷慢阻肺患者合并肺動脈高壓的ROC曲線Figure 3 ROC curve of NLR to predict the diagnosis of COPD patients with PH

3 討論

慢阻肺因其高發病率、相關致殘率及死亡率已經成為全球公共衛生挑戰[5],最近研究發現我國慢阻肺患者人數約一億[6],國人慢阻肺已經成為與高血壓、糖尿病等量齊觀的最常見慢性疾病[7,8],構成重大經濟負擔。由于受人文學及倫理學的影響,慢阻肺患者進行右心導管檢查在臨床上實施困難較大,因此目前我國慢阻肺合并肺動脈高壓的發病率并不確切,尚缺乏流行病學的相關數據。但是慢阻肺是慢性進行性發展性疾病,大多數患者最終都合并肺動脈高壓,出現慢性肺源性心臟病,而且這些患者大多在農村、基層等,出現嚴重心衰和呼吸衰竭時才到較大的醫院救治,這時已經無法做進一步的相關檢查,所以,估計慢阻肺合并肺動脈高壓的患者數量會更多,肺動脈壓也更高,病情相對更嚴重[9],臨床需要更方便、易獲取、廉價、敏感的指標監測病情變化。

慢阻肺患者因持續氣流受限、反復感染、創傷及壞死長期刺激機體引起非特異性炎癥反應,導致氣道壁結構重塑、血管內皮細胞破環、凝血功能亢進、肺循環阻力增加、肺血管重建是繼發肺動脈高壓的病理生理機制,嚴重者可發生右心衰竭以及呼吸衰竭而危及生命。有研究[10]觀察到肺動脈高壓患者體內炎癥因子、炎癥介質及炎癥細胞異常增高,發現炎癥反應在肺動脈高壓的發生發展過程中起到了極其重要的作用。

血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種在白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子刺激時由肝細胞合成的急性時相反應蛋白。作為一種非特異性的炎癥標志物,當炎癥控制后,CRP濃度會迅速降至正常水平,并且不會因為使用皮質激素等治療發生變化,是反映各種炎癥和組織損傷的靈敏指標。Garcia-Rio等[11]發現,慢阻肺患者血清CRP水平明顯高于非慢阻肺患者,而且CRP水平與疾病的嚴重程度相關,提示CRP可反映慢阻肺呼吸道,肺實質和肺血管的非特異性炎癥水平,本研究發現血清CRP水平在COPD合并PH組[(21.02±8.78)mg/L]高于單純COPD組[(13.37±4.49)mg/L],組間差異均有統計學意義(P<0.05),進一步提示慢阻肺合并肺動脈高壓時體內炎癥水平更高。

NLR是臨床極易獲取的指標,涉及中性粒細胞和淋巴細胞這兩類白細胞亞型,反映了機體中性粒細胞和淋巴細胞之間的平衡狀態,當機體出現感染或組織損傷時,中性粒細胞升高,同時免疫功能受到抑制導致淋巴細胞降低,從而使NLR的升高更為明顯。近年來研究證實NLR在評估惡性腫瘤、心肌梗死、感染性疾病和急性肺栓塞病情及預后方面具有一定優勢[12-16],被認為是一種能夠有效反映炎癥反應的指標。本研究發現100例慢阻肺患者血清NLR水平與CRP水平呈正相關性(r=0.390),證實血清NLR可作為炎癥指標。Farah等[17]觀察到穩定期慢阻肺患者體內NLR水平高于健康對照人,當病情急性加重時NLR水平明顯升高,提示NLR可用于評估慢阻肺病情變化。國內學者發現NLR水平在慢阻肺急性加重院內死亡患者中更高,提示高NLR水平患者預后差,NLR可能是預測慢阻肺急性加重患者院內死亡的獨立有效指標[18]。本研究發現COPD合并PH組患者血清NLR水平較單純COPD組高,同時,發現NLR水平與肺動脈壓力具有顯著相關性(r=0.531),隨著肺動脈收縮壓的升高,NLR的水平有上升趨勢。通過繪制ROC曲線,并計算曲線下面積為0.787,得出NLR為3.29 mg/L時,其診斷患者合并肺動脈高壓的特異度為84%,提示監測慢阻肺患者血清NLR水平有助于及時發現患者肺動脈高壓的發生并評估其嚴重程度。歸其原因,上述炎癥反應刺激炎性細胞分泌的炎癥介質除了作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞,引起肺血管結構的改變,還進一步誘導機體免疫反應啟動,引起外周血T淋巴細胞分類發生改變,例如輔助T淋巴細胞會增加,參與肺血管重塑[19]。

綜上,本研究發現血清NLR水平在COPD合并PH組患者較單純COPD組顯著升高,并與血清CRP水平具有正相關性,而且還發現NLR水平隨著慢阻肺患者肺動脈收縮壓的升高呈顯著上升趨勢,提示監測血清NLR水平不僅可以反映慢阻肺患者全身炎癥水平,還可以預判患者肺動脈收縮壓水平,對慢阻肺合并肺動脈高壓的早期診斷有著重要的臨床意義。本研究尚存在一定的局限性:①本研究納入的肺動脈高壓患者的肺動脈收縮壓由心臟彩色多普勒診斷儀測定,如果通過右心導管檢查的準確性會更高;②本研究納入例數較少,將來希望通過大樣本、多中心、隨機對照實驗能更科學地評估相關炎癥指標與慢阻肺繼發肺動脈高壓的關系,從而更好地指導臨床工作。