Graves’病(GD)放射性碘治療效果的影響因素

王 蕓 張 強 凌 雁 高 鑫

(1復旦大學附屬中山醫院內分泌科 上海 200032;2石家莊市第二醫院內分泌科 石家莊 050000;3昌吉市人民醫院超聲科 昌吉 831100)

目前國內外治療彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進癥(Graves’ disease,GD)的3種手段分別是應用抗甲狀腺藥物(antithyroid drug,ATD)、手術以及放射碘治療[1]。放射碘治療相較于另外兩種治療方法,具有簡單易行、廉價高效、不良反應少等優勢,因此被廣泛地應用于臨床,在GD治療中起重要作用[2]。然而,由于治療失敗及二次治療使患者面臨的放射碘暴露增加仍然是一個棘手的問題。研究提示[3],影響131I治療效果的因素很多,如性別、年齡、是否應用ATD、甲亢的嚴重程度、促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)水平、甲狀腺24 h攝碘率、甲狀腺體積、同位素劑量等。但是,目前尚無一個簡單確定的指標可以預測放射碘治療的療效[4]。我們通過回顧性研究評價放射碘治療的影響因素,以利于提高患者治療成功率,減少二次放射碘的暴露。

資 料 和 方 法

研究對象選取2013年5月至2015年7月于復旦大學附屬中山醫院內分泌科就診的GD患者共203例,其中男60例,女143例,平均年齡(43.76±13.40)歲。所有患者查甲狀腺激素,包括游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)以及甲狀腺相關抗體包括抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、TRAb,并行甲狀腺超聲及131I摂取率的檢查。

全部患者均已明確診斷為GD,入組標準:(1)臨床上有典型高代謝癥候群,甲狀腺彌漫性腫大,有或無突眼;(2)實驗室檢查示TSH降低、FT3和(或)FT4升高;(3)甲狀腺攝碘率增高;(4)TRAb增高和或TGAb和或TPOAb增高。排除近期接受免疫抑制劑或糖皮質激素者,以及甲亢突眼的活動階段、妊娠或哺乳期婦女。

檢查方法記錄患者性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、甲亢病程、是否應用ATD、ATD應用時間,行放射碘治療前1天均空腹采血。FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb的檢測采用電化學發光法,試劑盒購自瑞士羅氏診斷公司。甲狀腺體積的檢測使用Philips IU22超聲儀,分別測量左、右甲狀腺葉長、寬、高的徑線數值,單葉體積=長×寬×高×π/6,總甲狀腺體積等于左右兩葉之和[5]。全部患者開始治療前10天開始低碘飲食,服用ATD的患者在行吸碘率檢查及放射碘治療前停ATD至少3天。放射碘治療前1周內于核醫學科行攝碘率檢查,記錄3 h和24 h的131I攝取率數值,由核醫學科專業人員根據甲狀腺顯像結果估算甲狀腺質量后,計算出相應的放射碘劑量,予患者一次口服。放射碘劑量計算公式如下:劑量(μCi)=[計劃劑量(μCi)/甲狀腺(g)×甲狀腺重量(g)×100]/[甲狀腺最高攝碘率(%)]。

所有患者接受放射碘治療后每月門診隨訪,隨訪周期為1年。每次復查了解患者癥狀和體征,復查甲狀腺激素,根據病情予觀察或甲狀腺素片替代治療。隨訪結束時為甲減或甲功正常者歸為治療有效組,甲亢者歸為治療無效組[6]。

結 果

患者一般資料203例GD患者中男60例,女143例,年齡18～78歲。全部患者確診GD病程1周至32.5年,其中63例為初診患者,未接受藥物、131I或手術治療,余140例為已接受ATD治療的患者。所有患者的性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應用時間、甲狀腺激素、甲狀腺相關抗體、24 h攝碘率、甲狀腺體積、放射碘總劑量、單位體積劑量情況見表1。

療效影響因素隨訪1年,治療有效組134例(66%),無效組69例(34%)。治療有效組的甲亢病程、FT3、FT4、24 h攝碘率、甲狀腺體積、放射碘總劑量均小于無效組,單位體積劑量大于無效組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組的性別、年齡、BMI、是否ATD治療、ATD應用時間、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb相比,差異無統計學意義(表2)。

表2 放射碘治療有效組與無效組的影響因素比較(n=203)Tab 2 Comparison of influencing factors between effective group and ineffective group received radioiodine therapy

Logistic回歸分析影響放射碘治療效果的因素以放射碘治療療效為因變量,以性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應用時間、FT3、TPOAb、TRAb、24 h攝碘率及單位體積甲狀腺放射碘劑量為自變量。因變量:有效1,無效0。自變量:性別,男1,女0;是否ATD治療,是1,否0;其余連續變量遵循原始數據或經標準差轉化。采用逐步法篩選,最后結果發現只有單位體積甲狀腺放射碘劑量與GD患者放射碘治療效果獨立相關(P=0.013,OR=4.225,95%CI:1.362～13.016),而性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應用時間、FT3、TPOAb、TRAb及24 h攝碘率均與治療效果無顯著相關性。

討 論

目前我國應用放射碘治療GD甲亢已被廣泛接受,已知影響放射碘治療GD甲亢療效的因素包括性別、年齡、ATD應用、FT3、TRAb、24 h攝碘率、甲狀腺體積以及同位素劑量等[7-9],假定的預測因子在臨床實踐中尚未廣泛采用[10]。8%～50%的患者在首次放射碘治療后會面臨治療失敗的情況[2]，放射碘治療在提高一次性治愈率、盡快解除甲狀腺毒癥對患者器官的損害方面的效果尚不盡如人意[6]。本研究納入203例GD甲亢患者,行放射碘治療后隨訪1年,分析并探討影響其療效的因素,旨在發現可靠的預測指標,從而提高治療成功率、降低由于甲亢復發而行二次放射碘治療所帶來的放射線暴露。

GD是一種常見的自身免疫性疾病,多見于女性,其發病率為男性的5～10倍[11]。但本研究中女性患者為男性的2.4倍,這可能是因為部分女性由于妊娠或哺乳,不能采用放射碘治療,因此男性患者應用放射碘治療的概率更高。本研究未發現性別與放射碘治療效果相關,這與Cooper等[11]的研究結果一致。年齡對放射碘治療效果的影響目前仍存在爭議,有研究認為無直接關系[12],這與本研究結果一致;有研究認為<40歲的GD患者中放射碘治療的成功率低[13],也有文獻報道高齡是同位素治療失敗的一個因素[14]。這可能是由于研究人群不同以及部分年輕人不愿意接受放射碘治療所致。

Knapska-Kucharska等[14]認為甲亢發病時間、ATD應用與放射碘治療的成功與否無關,而本研究發現,放射碘治療有效組的甲亢病程小于無效組(P<0.05),兩組在ATD應用方面差異無統計學意義。本研究還發現,與治療無效組相比,有效組的FT3、FT4、24 h攝碘率明顯降低(P<0.05),與文獻報道一致[9],但也有研究未發現類似的規律[15]。我們隨后進行Logistic回歸分析發現甲亢病程、ATD應用、FT3、FT4、24 h攝碘率與放射碘治療是否成功均無直接相關,說明上述因素可能只是間接影響了放射碘治療的效果。另外,有效組與無效組相比,TPOAb及TRAb差異無統計學意義,這與文獻報道一致[16]。分析原因可能是由于放射碘治療是通過放射線破壞甲狀腺細胞導致甲減來發揮作用,而并未抑制自身免疫反應[17]。

有文獻報道,甲狀腺體積小的放射碘治療成功率較高[4,9],這與本研究結果一致;且Boelaert等[17]提出甲狀腺質量<40 g時行放射碘治療的效果好。分析原因可能是由于甲狀腺體積越大其質量越難以準確估計,且相同劑量的放射碘沉積在體積大的甲狀腺組織中會導致單位體積吸收的劑量減少[19]。關于放射碘劑量與療效的關系,有研究認為應用大劑量的放射碘效果更好[20]。然而,給予大劑量的放射碘治療,患者所暴露的輻射量明顯增加。目前已有報道放射碘治療增加甲狀腺癌、胃癌和腎癌發病的趨勢[21]。另外,短時間內接受大劑量的放射碘會有一過性甲亢癥狀加重,部分患者甚至面臨甲亢危象,反而增加了放射碘治療的風險。

目前尚無理想的方法精確估算甲狀腺質量。由于甲亢患者的甲狀腺組織增生程度不同、質地不同,密度差別較大,而同一甲亢患者甲狀腺不同部位組織的增生程度和質地也不相同,密度并不均一。因此,甲亢患者甲狀腺的質量與體積并非成正比或線性關系。我們推測放射性碘治療的療效可能與131I的容積分布更相關,因此分析了單位甲狀腺體積的放射劑量。本實驗中,治療有效組的放射碘劑量反而比無效組小(P<0.05),這與de Jong等[9]研究結果一致。分析原因可能是,甲狀腺體積大的患者服用的放射碘劑量仍沒有足夠大到使得其治療成功,也正如我們的結果所示,無效組的單位甲狀腺體積放射碘劑量明顯低于有效組(P<0.05)。甲狀腺越大,單位體積甲狀腺組織實際攝取放射碘的劑量可能越低,或者由于體積大的甲狀腺組織增生時間長、質地不均導致對放射碘的攝取不均勻,使得部分甲狀腺組織中碘的劑量相對不足而降低了治愈率。進一步行Logistic回歸分析發現,單位甲狀腺體積的放射碘劑量與放射碘治療GD療效獨立相關(P<0.05),其OR值為4.225。這也進一步證實了單位體積甲狀腺的放射碘劑量是更可靠的預測甲亢放射碘治療效果的指標。

綜上所述,本研究通過多因素回歸分析發現單位體積甲狀腺的放射碘劑量是影響放射碘治療臨床預后的獨立變量,提示甲狀腺體積相同的GD患者治愈率隨著放射碘劑量的增加而增加。因此,推薦甲狀腺體積大的GD患者在放射碘治療時適當增加計劃劑量。高劑量放射碘可能會導致不必要的放射暴露,如何制定個體化的具體劑量及優化治療效果有待進一步研究。