白三烯受體拮抗劑(LTRA)對哮喘-慢阻肺重疊(ACO)患者氣道炎癥的影響及相關機制

劉美璇 張 倩 黃建浩 王凱玲 陶夢非 徐圣葆 郭忠良

(上海市東方醫院呼吸內科 上海 200123)

支氣管哮喘(哮喘)與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統最常見的慢性氣道炎癥疾病。兩種疾病可單獨存在,但隨著病程發展兩者可出現相似的臨床特性:如過敏傾向、持續性氣流受限但有可逆性,吸入支氣管擴張劑后癥狀明顯緩解等[1]。2014年,全球哮喘防治倡議(GINA)及全球COPD防治倡議(GOLD)共同提議[2],將同時兼具哮喘和COPD這兩種疾病特點的患者稱為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)。2017年,GINA/GOLD再次更新修訂[3-4],建議使用“哮喘-慢阻肺重疊(asthma-COPD overlap,ACO)”替代ACOS,認為ACO并不是單一的疾病實體,而是與哮喘、COPD一樣,是由不同潛在機制所致的不同表型的氣道疾病。與單純哮喘或COPD相比,ACO患者的肺功能下降程度更快,急性加重次數更加頻繁,住院率和病死率更高,嚴重影響了患者的生存質量[5-6]。因此,早期識別ACO并規范其診治策略尤為重要。根據2017《GINA/GOLD指南》推薦,吸入糖皮質激素聯合長效支氣管擴張劑依然是治療ACO的一線藥物,具體用藥劑量與病情嚴重程度相關。近年來,白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists,LTRAs)作為ACO的輔助用藥逐漸引起重視。Talemura等[7]研究發現,LTRAs可通過減輕cys-LTs、LTD4等炎癥介質而發揮抗氣道炎癥作用,在慢性咳嗽中具有重要的治療價值,但LTRAs對ACO的臨床療效尚不明確。本研究旨在觀察LTRAs對ACO臨床癥狀、氣道炎癥、肺功能等方面的影響,并探討其可能的作用機制。

資 料 和 方 法

研究對象納入標準:(1)選取2016年10月至2017年5月在同濟大學附屬東方醫院呼吸內科確診的ACO患者83例,診斷依據符合2014年《GOLD指南》制定的關于ACO的標準;(2)入組前均未應用過任何LTRAs類藥物治療。排除標準:(1) 4 周內呼吸道感染者及全身感染者;(2)嚴重心肺疾病患者;(3)嚴重肝腎功能障礙;(4)妊娠或哺乳期婦女;(5)對研究藥物過敏者。按隨機數字法將所有ACO患者隨機分為試驗組(A組)44例及對照組(B組)39例,試驗組給予孟魯斯特(10 mg,qn)口服聯合布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg,bid)吸入治療,對照組給予布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg,bid)吸入治療。兩組患者分別治療觀察6個月,比較治療前后癥狀評分(CAT評分、ACT評分)、誘導痰炎癥細胞、FENO、肺功能參數等相應指標變化。選取同期我院體檢中心的年齡、性別匹配的30例健康志愿者作為健康對照組(C組)。本研究通過東方醫院倫理委員會審核,所有參加研究者均簽署知情同意書。具體研究方案技術路線參見圖1。

FeNO測定采用NIOX MINO儀器進行測定,操作過程嚴格按照ATS/ESR推薦的FeNO標準化測定指南進行[8]受試者于安靜狀態下進行檢測,要求流速控制在50 mL/s,以×109ppb(parts per billion)為單位記錄結果。

圖1本研究方案的技術路線圖
Fig1Theflowchartofthepresentstudyprotocol

肺功能測定應用Master Screen Body型肺功能儀(德國Jaeger公司)測定,具體操作方法和指標評估依據ATS標準[9],以FEV1%pred及FEV1/FVC作為主要評價指標。

誘導痰處理誘導前20 min先吸入400μg沙丁胺醇,利用濃度3%高滲鹽水超聲霧化吸入方法進行痰液誘導。收集下呼吸道的誘導痰標本并挑取其粘稠部分進行處理,在37 ℃水浴條件下利用0.1%二硫蘇糖醇將標本溶解,震蕩15 min,300目尼龍網過濾,常溫750×g離心沉淀。細胞沉渣涂片采用HE染色法,高倍顯微鏡下分類計數400個細胞,記錄痰嗜酸粒細胞、中性粒細胞百分比。每個痰標本的鱗狀細胞比例<10%表示合格。

結 果

入選對象的基本臨床資料所有研究對象全部完成試驗,無中途退出或失訪,整個研究過程無不良反應發生。與健康對照組相比,兩組患者的吸煙比例、過敏特性、外周血IgE含量、誘導痰嗜酸粒細胞及中性粒細胞百分比顯著升高(P<0.05),肺功能參數FEV1%pred及FEV1/FVC顯著降低(P<0.05),3組間其他指標差異無統計學意義(表1)。

表1 3組研究對象基線資料比較Tab 1 Baseline clinical characteristics of all subjects ±s]

Group A:Patients treated with LTRAs and ICS/LABA;Group B:Patients treated with ICS/LABA;Group C:Healthy subjects.(1)vs.healthy subjects,P<0.05.

兩組患者的CAT評分及ACT評分治療前A、B兩組患者的CAT評分及ACT評分差異無統計學意義,治療后兩組患者的CAT評分及ACT評分均有不同程度的改善(P<0.05),且試驗組患者的改善程度優于治療對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者治療前后的CAT評分和ACT評分Tab 2 The CAT scores and ACT scores in the two ACO groups before and after treatment ±s)

(1)vs.before treatment,P<0.05;(2)vs.Group B after treatment,P<0.05.

兩組患者誘導痰E%和N%的變化治療前兩組患者誘導痰E%和N%的含量較健康組明顯升高(P<0.05,表1),但兩組患者間差異無統計學意義。與治療前相比,治療后兩組患者的E%和N%明顯下降。A組:痰E%比較,5.21 (0.20～15.20)vs.1.75 (0.20～10.20),P<0.05;痰N%比較,73.05 (43.50～94.10)vs.66.30 (45.80～86.70),P<0.05。B組:痰E%比較,6.44 (0.50～19.40)vs.4.10(0.30～15.60),P<0.05;痰N%比較,74.30 (57.80～91.30)vs.70.40 (59.80～88.40),P<0.05。且與對照組相比,治療后試驗組的痰E%和N%的改善程度更顯著(圖2A、2B)。

(1)P<0.05.

圖2兩組患者治療前后誘導痰E%、N%、FEV1%pred、FEV1/FVC、FeNO比較
Fig2ThechangesofE%,N%ininducedsputum,FeNO,FEV1%predandFEV1/FVCinthetwogroupsbeforeandaftertreatment

兩組患者的FeNO變化治療前兩組患者的FeNO含量較健康組明顯升高(P<0.05,表1),但兩組患者間差異無統計學意義,治療后兩組患者的FeNO水平較治療前均有不同程度下降[58.67 (11.00～210.00)vs.32.17 (9.00～118.00),P<0.05;54.02 (7.00～219.00)vs.42.54 (9.00～183.00),P<0.05];且與治療對照組相比,試驗組患者的FeNO下降幅度更顯著(P<0.05,圖2C)。

兩組患者的肺功能變化治療前兩組肺功能參數差異無統計學意義,治療后兩組的FEV1%pred及FEV1/FVC較治療前皆有明顯改善。A組治療前后,FEV1%pred:58.53±14.99vs.61.19±4.72,P<0.05);FEV1/FVC:55.27±8.44vs.57.14±9.15,P<0.05。B組治療前后,FEV1%pred:55.71±16.50vs.57.86±16.61,P<0.05;FEV1/FVC:54.10±10.63vs.55.85±11.56,P<0.05。治療后兩組間FEV1%pred、FEV1/FVC差異無統計學意義(圖2D、2E)。

討 論

ACO是以氣流受限為特點的慢性氣道疾病,臨床表現方面兼具哮喘和COPD的部分特征[10]。據文獻報道,15%～60%的哮喘/COPD患者中同時合并有ACO的表現[11]。盡管哮喘與COPD的炎癥表型不盡相同,但兩者的臨床特性有諸多相似之處。哮喘的主要特征是以嗜酸粒細胞為主、多種細胞及細胞因子參與的Th2型炎癥反應[12],COPD是以中性粒細胞為主要效應細胞的Th1型氣道炎癥疾病[13]。研究顯示,一些長期暴露于環境污染或吸煙的哮喘群體可出現氣道黏膜水腫、肺彈性回縮力減退以及持續性氣流受阻等表現[14]。此外,25%～30%的COPD患者亦可出現呼吸道過敏癥狀及高IgE含量等哮喘樣特點[15]。基于以上發現,目前針對ACO的潛在發病機制及相關炎癥表型仍存在諸多爭議;同時有關ACO診斷尚無統一標準,多依據患者的癥狀或肺功能檢查結果作出臨床判斷。因此,評價氣道炎癥對于ACO的診斷及治療方案的優化選擇有重要的指導意義。

與既往研究結論一致[16],本研究中ACO患者治療前的誘導痰嗜酸粒細胞、中性粒細胞等炎癥指標的含量均顯著高于健康者,證明ACO的發病機制與哮喘、COPD類似,是多種炎性效應細胞和炎性因子共同參與的氣道炎癥疾病。近年來關于LTRAs應用于CVA(咳嗽變異性哮喘)抗氣道炎癥的研究已有諸多報道[17]。Chen等[18]研究表明,LTRAs主要通過減少氣道內白三烯等炎癥介質的含量而發揮重要的抗哮喘作用,對于激素療效不佳的哮喘群體,可作為一種補充性的治療手段。Tingtinger等[19]發現,孟魯斯特除了作為傳統的CysLT1拮抗劑,還可以靶向作用于嗜酸粒細胞、肥大細胞甚至對激素不敏感的中性粒細胞,表明LTRAs具有廣譜抗炎癥因子的特性,并推測其對COPD治療亦有重要意義。本研究中,經治療干預,試驗組的各項氣道炎癥指標的改善程度優于治療對照組,進一步解釋了LTRAs可明顯減少ACO患者氣道嗜酸粒細胞及中性粒細胞介導的免疫反應,抑制炎癥因子的分泌和釋放,并有可能強化ICS的抗炎癥作用,進而改善患者呼吸困難情況和體力狀態,獲得臨床收益。證明LTRAs在減輕ACO氣道炎癥方面具有重要價值。

Essat等[20]研究發現FeNO值與ACO的氣道嗜酸粒細胞性炎癥程度具有相關性,Tamada等[21]提出以FeNO>35 ppb對ACO的鑒別診斷有較高的敏感度和特異性。本研究選擇FeNO作為監測患者氣道炎癥的無創炎性標記物,結果顯示:與健康組相比,ACO患者的FeNO和IgE基線值較高,這與以往研究結果一致[22],分別反映了ACO患者的哮喘樣氣道炎癥及過敏特征。與治療對照組相比,試驗組的FeNO下降更顯著,再次證實LTRAs在抑制ACO氣道嗜酸粒細胞性炎癥的重要地位。值得注意的是,ACO群體中FeNO水平和LTRAs療效是否相關,目前尚不清楚,關于FeNO對LTRAs療效的預測價值還需要后續研究。

肺功能方面,本研究中ACO患者的FEV1%pred基線均值在55%左右,說明大部分患者的肺功能已存在中度以上通氣障礙,提示氣道重塑是ACO潛在的病理生理機制。6個月治療后ACO患者的肺功能較前皆有改善,但治療后兩組間肺功能并無明顯統計學差異。我們分析有如下兩個原因:(1)ACO患者有過敏傾向,其氣流受限有可逆性特點,激素敏感性較好,故ICS/LABA治療可明顯減輕ACO的氣道高反應性,提高肺通氣功能。(2)LTRAs主要影響嗜酸粒細胞、中性粒細胞等效應細胞而降低氣道cysLTs、IL-5、IL-8等炎癥介質的分泌;但ACO患者年齡多在40歲以上,病程往往更長,由于氣道平滑肌增生、管壁增厚、黏液分泌增多等因素引起氣道重塑[23],導致中重度通氣障礙,故短期LTRAs治療僅能改善氣道炎癥,而對肺功能的影響不大。

本研究初步探討了LTRAs對ACO氣道炎癥的影響及可能作用機制,肯定了LTRAs在管理ACO炎癥方面的作用。由于治療觀察時間較短,對肺功能的改善仍缺乏有力證據,因此臨床獲益的研究需要更長時間隨訪。本研究主要檢測了ACO氣道炎癥效應細胞的變化,關于下游炎癥細胞因子及相關通路的基礎研究并未涉及,LTRAs在ACO中的抗氣道炎癥機制仍有待于進一步研究。