臨床病理討論:乳腺侵襲性纖維瘤病

王懋莉 吳克瑾 丁 昂 張明迪 孫藝華 馬鳳華 王雪梅 陳宏亮

(1復旦大學附屬婦產科醫院乳腺外科,2病理科,3放射科,4超聲室 上海 200011)

病史摘要

入院病史 患者,女性,33歲,因“發現右乳腫塊1年半,增大4月余”于2017年9月就診于復旦大學附屬婦產科醫院乳腺外科?；颊咴V1年半前曾因右乳內下腫塊于外院行右乳腫塊切除術,術后病理提示右乳纖維腺瘤。術后1個月于原手術瘢痕下方再次出現腫塊,直徑約1.5 cm,未予治療,隨訪,期間腫塊無變化。4個月前患者自覺腫塊逐漸增大,要求進一步診治。起病以來,患者精神睡眠可,二便無殊,體重無明顯改變。

家族史 無家族性腺瘤性息肉病,無乳腺癌、卵巢癌等家族史。

體格檢查 右乳腫塊位于原手術瘢痕下方,近右乳內下乳腺邊緣處,大小約3.5 cm×1.5 cm,梭形,質地韌至硬,邊界尚清,活動度尚可,無皮膚及胸肌粘連。雙側乳頭無溢液,左乳未捫及腫塊,雙腋下未捫及腫大淋巴結。

輔助檢查 乳腺彩超:右乳4～5點處腺體層內探及低回聲區,大小8 mm×11 mm×10 mm,邊界欠清晰,形態不規則,彩色血流不明顯。提示右乳內下象限混合結構。乳腺MRI:右乳內下象限可見條片狀異常信號灶,T1WI呈低信號,T2WI脂肪抑制呈高信號,DWI呈略高信號,ADC值無明顯降低,局部皮膚增厚,范圍約1.4 cm×3.2 cm (圖1),動態增強曲線呈逐步上升型(圖2)。雙側乳后間隙未見異常信號影。雙側腋下未見明顯腫大淋巴結影。MRI提示右乳內下象限條片狀明顯強化灶,局部皮膚增厚,BI-RADS 4A。

圖1 MRI提示右乳內下象限條片狀明顯強化灶Fig 1 The obvious enhancement in the inner and lower quadrant of the right breast hinted by MRI

入院診斷 右乳腫塊,分葉狀腫瘤不除外。

手術治療 患者拒絕行右乳腫塊空芯針穿刺活檢,于局麻下行右乳腫塊切除活檢。術中見腫塊與胸壁胸大肌似有粘連,切除粘連部分胸大肌肌肉。腹直肌肌肉及腱膜無受累。冰凍病理提示(右乳腫塊)鏡下見梭形細胞增生。

病理報告 (右側乳腺腫塊)灰白脂黃色組織1塊,大小4 cm×3.8 cm×3 cm,腫塊切面灰白色,脂黃色相間,質韌稍硬,界不清。病理診斷(右側乳腺腫塊)乳腺侵襲性纖維瘤病,累及橫紋肌組織,切緣見病變累及(圖3)。免疫組化結果:AE1/AE3(-),Desmin(局灶+),SMA(+),S-100(-),P63(-),β-Catenin(+),Ki-67(2%+),CD34(-)(圖4)。

臨床與病理討論

王懋莉主治醫師(乳腺外科) 侵襲性纖維瘤病,又稱韌帶樣腫瘤,是一種成纖維細胞單克隆增殖性疾病[1],屬良性病變,生長緩慢,局部侵犯,易復發,但無遠處轉移風險。既往文獻報道,侵襲性纖維瘤病復發率約25%～60%[2]。發病年齡、部位、腫瘤大小以及切緣狀態與預后相關[3],原發病變預后優于復發病變[4]。一項包括22個研究的Meta分析顯示[5],侵襲性纖維瘤病單純接受手術治療,切緣陰性、陽性組的局控率分別為72%、41%,總生存率為61%;接受手術聯合放療治療,切緣陰性、陽性組的局控率分別為94%、75%,總生存率為75%。局部復發及鄰近器官受累是該病發病和死亡的主要原因[6]。該病發病率每年為2～4 例/百萬人[7],84%～93%[8-9]為散發型,10%～20%與家族性腺瘤性息肉病相關。侵襲性纖維瘤病病因未明,30%病例既往有創傷史[10],與高雌激素狀態可能有關[11],20～35歲[12]的年輕女性好發。常見發病部位為前腹壁,腹外部位少見,可累及胸壁、肩部、盆腔、大腿部位肌肉[13]。乳腺侵襲性纖維瘤病罕見,約占乳腺腫瘤的0.2%[14],主要臨床表現為孤立性、無痛、異常質硬乳腺腫塊。該患者為年輕女性,發病部位曾有乳房腫塊手術史,初步診斷右乳腫塊術后局部復發。結合輔助檢查進行鑒別診斷,應考慮乳腺侵襲性纖維瘤病可能,同時要排除乳腺癌可能。

圖2 MRI逐步上升型動態增強曲線Fig 2 The gradually rising dynamic enhancement curve of MRI

圖3 乳腺侵襲性纖維瘤病,累及橫紋肌組織病理Fig 3 Aggressive fibromatosis of the breast involved striated muscle in this case diagnosed by pathology

圖4免疫組化提示β-Catenin(+)
Fig4Immunohistochemicalstainingsuggestedβ-Catenin(+)

王雪梅副主任醫師(超聲室) 乳腺侵襲性纖維瘤病超聲表現為邊界不清、形態不規則、呈分葉狀的低回聲腫物,胸肌和肋間肌可受累。乳腺癌相關的超聲表現如后方聲影、高回聲暈和微鈣化等少見。乳腺侵襲性纖維瘤病常呈橫向生長,可與乳腺癌鑒別。超聲彈性成像的5分法和應變比常提示為惡性病變。

馬鳳華主治醫師(放射科) 乳腺侵襲性纖維瘤病鉬靶檢查缺乏特異性,常提示為BI-RADS 4或5類。增強CT檢查侵襲性纖維瘤病密度類似于肌肉,無法與其他軟組織來源腫瘤進行區分。MRI能夠評估腫瘤范圍以及和周圍神經血管的關系,是評估病變對胸壁浸潤程度的最佳檢查方法,有助于病灶的完全切除。但MRI無法判斷腫瘤切緣的性質。PET掃描對本病的診斷價值尚待研究[15]。乳腺侵襲性纖維瘤病影像學檢查缺乏特異性表現,診斷及切緣的判斷仍有賴于病理。

孫藝華主治醫師(病理科) 追溯患者既往外院手術病理切片,經我院病理科會診,診斷為乳腺纖維腺瘤病。本次術后病理診斷為復發性乳腺侵襲性纖維瘤病。相關鑒別診斷包括:(1)瘢痕。纖維瘤病與外傷(包括手術)后瘢痕組織學改變相似。當病變中有含鐵血黃素沉積、脂肪壞死、組織細胞和異物巨細胞反應,并缺乏長束狀結構與外周埋陷的導管和小葉,傾向于診斷瘢痕。既往外傷或手術史有助于明確診斷,對于曾行手術切除的纖維瘤病患者,區分瘢痕或是纖維瘤病殘留或復發,則非常困難。(2)纖維瘤病樣化生性癌。纖維瘤病樣化生性癌由溫和的梭形細胞構成,與纖維瘤病非常相似,需要認真尋找是否出現上皮樣細胞巢或導管內癌成分,CK免疫組化能夠幫助診斷。化生性癌CK、p63陽性,纖維瘤病CK、p63多陰性,β-catenin多為陽性。(3)脂肪瘤樣肌纖維母細胞瘤。該病鏡下可見指狀浸潤生長,類似纖維瘤病,70%以上病例細胞表達ER、PR和AR,而乳腺纖維瘤病細胞3種激素受體均陰性。(4)結節性筋膜炎。該病界限相對清楚,無指狀浸潤性邊緣,核分裂象多見,炎細胞散在分布于病灶內,與纖維瘤病炎細胞呈灶性集聚性分布不同。

丁昂副主任醫師(乳腺外科) 小結該例患者診斷,幾點思考:(1)對于既往手術部位再次出現腫塊的病例應病理會診既往病變,有助診斷。(2)乳腺復發性腫塊,應考慮侵襲性纖維瘤病可能。結合影像學、臨床表現、病理進行診斷與鑒別診斷。(3)建議優選空芯針穿刺活檢,明確病變性質。空芯針穿刺活檢用于纖維瘤病早期診斷的報道不多[20],但結果提示該技術能夠提供足夠的組織標本進行有效診斷。細針穿刺活檢也能夠識別纖維瘤病[21],但存在一定比例過度診斷和誤診[22]。開放手術活檢,術后局部形成炎癥微環境,炎癥因子可能促進病變發展,故推薦空芯針穿刺活檢。(4)對于病程較為復雜的病變早期推薦多學科診療模式,有助于更全面地評估病情,更準確地進行診斷,提供更合適的處理意見。病理會診能夠提示本次病變與既往病變的相關性。臨床表現結合影像學檢查,能夠診斷具有特征性表現的疾病,同時能評估病變范圍,指導治療。鼓勵臨床醫師、影像科醫師、病理科醫師在早期診斷階段即開始多學科合作,有助于明確診斷。

陳宏亮副主任醫師(乳腺外科) 侵襲性纖維瘤病自然病程多樣,未接受任何治療的侵襲性纖維瘤病患者連續隨訪,觀察到腫瘤生長“自我限制”現象。但并不推薦所有侵襲性纖維瘤病患者僅接受隨訪,一旦病情出現迅速進展,可能造成嚴重后果。乳腺侵襲性纖維瘤病尚未形成治療規范?；谇忠u性纖維瘤病局部浸潤、易復發、無遠處轉移的疾病特點,臨床以手術、放療等局部治療為主;隨著對疾病生物學特性的認識,內分泌治療、抗炎藥物和酪氨酸激酶抑制劑治療等全身治療也嘗試用于該病。目前,根治性手術切除仍被認為是標準治療,通過擴大切除范圍,取得陰性切緣[22],達到根治目的,類似肉瘤的治療?；颊卟≡钗挥谟胰閮认?一旦病變范圍較廣,術后美觀不能保證,可聯合整形外科醫師,在治療的同時進行塑形。根據國際抗癌聯盟(UICC)R分類標準,對術后切緣狀態進行分類[23],鏡下切緣陰性為R0切除,鏡下切緣陽性為R1切除,肉眼切緣陽性為R2切除。乳腺侵襲性纖維瘤病切緣陽性的臨床意義及處理方式存在爭議[24-25]。大多數專家建議在腫瘤不可切除、肉眼或鏡下腫瘤殘留、腫瘤復發時,進行放療[26]。有關乳腺侵襲性纖維瘤病放療治療的研究多為小樣本臨床研究,結果顯示手術聯合放療能夠取得臨床獲益。手術切緣陽性的患者,術后放療使局部復發率由59%下降到25%[27]。手術切緣陰性患者,也存在較高的局部復發風險[16],術后10年局部復發率約25%～77%。聯合放療,局部復發風險可減少至20%～35%[22]。但預防性放療的運用一直存在爭議。隨著放療技術的進步,胸部放療心肺毒性逐步可控,但對于年輕女性乳腺的影響仍然值得關注。既往報道霍奇金淋巴瘤患者,不同部位不同劑量的放療,可能增加乳腺癌、乳腺肉瘤的發病風險[28-29]。控制放療劑量,可能降低乳腺癌的發生風險。該患者術后切緣陽性,推薦再次手術,放療可考慮。應在充分告知的前提下,結合患者意愿,謹慎選擇。

吳克瑾主任醫師(乳腺外科) 建議采用多學科模式進行治療決策。乳腺原發性侵襲性纖維瘤病初始治療,以根治性手術治療為主,必要時聯合整形外科技術,以最大可能爭取陰性切緣。對于切緣陽性以及復發的侵襲性纖維瘤病,除選擇再次手術治療外,可探索性嘗試放療或其他替代治療,以控制疾病進展。文獻報道,多種藥物(如他莫昔芬、抗炎藥物以及細胞毒性藥物)嘗試用于不能切除和復發的侵襲性纖維瘤病[25],療效不一。越來越多的證據表明,無論受體狀態,他莫昔芬可明顯抑制侵襲性纖維瘤病生長[30]。有報道20例乳腺侵襲性纖維瘤病患者服用他莫昔芬,65%的患者出現了腫瘤大小的穩定甚至完全緩解[31]。另有報道復發性侵襲性纖維瘤病在他莫昔芬治療后完全緩解,避免進一步手術或放射治療[32]。意大利的一項研究[33],共94例年齡≤21歲侵襲性纖維瘤病患者,分為3組:手術切緣陰性組,手術切緣陽性組、大體標本殘留組。49名患者接受一線或二線全身治療,治療反應率分別為47%和50%。然而,尚缺乏大規模的隨機試驗證明他莫昔芬在侵襲性纖維瘤病手術切除后的療效?？紤]到他莫昔芬自身的藥物不良反應和缺乏明顯治療獲益的證據,目前不主張手術治療后常規使用他莫昔芬。酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼[34])以及冷凍消融[35]等也曾嘗試用于侵襲性纖維瘤病的替代治療。

部分未接受治療的侵襲性纖維瘤病在隨訪過程中,腫瘤呈現惰性生長。一項研究更顯示,約50%侵襲性纖維瘤病患者在初始治療時可能存在過度治療可能[35]。對侵襲性纖維瘤病治療做減法觀點的提出,使優化侵襲性纖維瘤病治療更顯重要。最近提出侵襲性纖維瘤病治療算法[35],即在疾病初始階段進行仔細的臨床基線評估,隨訪2個月,根據腫瘤生長速度,腫瘤臨床生物學行為特點,提供合適的治療建議。對于那部分惰性生長的侵襲性纖維瘤病,可建議影像學與臨床表現相結合的密切隨訪,一旦疾病進展,轉為積極治療;對于那部分生長迅速的侵襲性纖維瘤病,建議采用包括手術在內的多學科治療手段,治療前應充分評估腫瘤的復發風險、治療獲益以及治療不良反應,制定獲益最大化、不良反應最小化的適宜治療方案。監測侵襲性纖維瘤病復發,建議患者至少術后2年內應定期進行乳房檢查。

該患者既往曾接受右乳腫塊切除,術后復發心理壓力大。4個月前病灶增大,患者拒絕空芯針穿刺活檢,要求腫塊完全切除,故選擇開放手術。對于術后病理提示切緣受累,患者在明確侵襲性纖維瘤病為良性病變的基礎上,理解局部復發風險,其考慮自身年齡、放療不良反應、內分泌治療不良反應,選擇隨訪,暫不行再次擴大范圍手術或放療等其他治療,囑其隨訪。

總結本文報道了1例33歲女性乳腺侵襲性纖維瘤病患者臨床病史、影像學表現、病理特點及治療選擇。乳腺侵襲性纖維瘤病極為罕見,自然病程多樣,易復發,無遠處轉移風險。影像學檢查缺乏特異性,空芯針穿刺活檢能夠明確診斷。治療缺乏共識,以手術治療為主,可聯合整形外科技術,在腫瘤R0切除的同時,取得更好的外形。切緣陽性的侵襲性纖維瘤病,除選擇再次擴大范圍切除外,可嘗試放療等其他治療。多種類型藥物嘗試用于治療本病,療效不一。侵襲性纖維瘤病治療算法評估[35],可協助制定獲益最大化、不良反應最小化的適宜治療方案。多學科診療模式已廣泛用于乳腺惡性疾病診治,鼓勵拓寬用于乳腺侵襲性纖維瘤病這類具有惡性生物學行為風險的良性腫瘤,以更好地優化臨床診療。