術后預防性肝動脈灌注化療對Ⅲ期結直腸癌長期生存的影響

朱芳芳　唐成武

[摘要] 目的 探討預防性肝動脈灌注化療（HAIC）對Ⅲ期結直腸癌術后長期生存的影響。 方法 回顧性分析2011年5月～2014年7月間在本院接受手術及術后輔助化療的130例Ⅲ期結直腸癌患者。根據化療方式，將患者分為兩組：其中64例患者術后接受2個療程HAIC及4個療程全身化療（HAIC組）；66例患者接受6個療程全身化療（對照組）。HAIC采用Seldinger法經股動脈穿刺置入導管，經動脈造影確認導管位于肝固有動脈或左右肝動脈后注入化療藥物。HAIC與全身化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2） d2～3、四氫葉酸（200 mg/m2）d2～3。每4周1個療程。觀察比較兩組長期生存。 結果 在術后3年內，HAIC組20例出現肝轉移；對照組31例出現肝轉移。HAIC組3年無肝轉移生存率明顯高于對照組（P=0.0379）。HAIC組31例術后出現復發，對照組41例出現復發。HAIC組較對照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）。HAIC組24例死亡，對照組34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對照組（P=0.0476）。 結論 預防性HAIC能顯著降低Ⅲ期結直腸癌術后肝轉移率及全身復發率，改善患者總生存率。

[關鍵詞] 結直腸癌；肝動脈灌注化療；肝轉移；復發；長期生存

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）24-0075-04

Effect of postoperative prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer

ZHU Fangfang TANG Chengwu

Department of Surgery， First Hospital Affiliated to Huzhou Normal College， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） on the long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer patients. Methods 130 patients with stage Ⅲ colorectal cancer undergoing surgery and postoperative adjuvant chemotherapy from May 2011 to July 2014 in our hospital were retrospectively analyzed. According to the chemotherapy regimens， the patients were divided into two groups： 64 patients received 2 courses of postoperative HAIC and 4 courses of systemic chemotherapy（HAIC group）； 66 patients received 6 courses of systemic chemotherapy（control group）. The HAIC group was placed with catheter through the femoral artery puncture by Seldinger method and was injected with chemotherapy drugs after the confirmation that the catheter was placed in the hepatic artery or left and right hepatic artery though arterial angiography. Both HAIC and systemic chemotherapy regimens included oxaliplatin（85 mg/m2）d1， 5-Fu（2400 mg/m2） d2-3， and tetrahydrofolate（200 mg/m2） d2-3， with every 4 weeks as a treatment course. The long-term survival of two groups was observed and compared. Results Within 3 years after surgery， 20 cases of hepatic metastasis occurred in the HAIC group and 31 cases of liver metastases occurred in the control group. The 3-year liver metastasis-free survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0379）. There were 31 cases of postoperative recurrence in the HAIC group and 41 cases in the control group. The HAIC group had a higher 3-year disease-free survival rate than the control group（P=0.0427）. There were 24 deaths in the HAIC group and 34 deaths in the control group. The 3-year overall survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0476）. Conclusion Prophylactic HAIC can significantly reduce the liver metastasis rate and systemic recurrence rate in patients with stage Ⅲ colorectal cancer and improve the overall survival rate.

[Key words] Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion chemotherapy； Liver metastasis； Recurrence； Long-term survival

結直腸癌已成為全世界癌癥發病率和死亡率的主要原因，每年世界上新確診的病例超過100萬例[1]。根治性切除是結直腸癌的主要治療方法，但術后常常會發生轉移或復發，其中肝轉移占83%[2]。我們推測，降低術后肝轉移發生率能有效地改善進展期結直腸癌長期生存。過去幾十年的臨床研究表明，肝動脈灌注化療（HAIC）是一種有效的治療肝轉移的方法，比全身化療或門靜脈灌注化療有更高的治療有效率[2]。此外，一項初步的研究證實，以5-Fu為主的預防性HAIC可以有效地預防結腸癌術后的異時性肝轉移[3]。本研究將包含奧沙利鉑、5-Fu、四氫葉酸方案的預防性HAIC應用于Ⅲ期結直腸癌術后患者，探討其對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2011年5月～2014年7月間在本院接受手術及術后輔助化療的130例Ⅲ期結直腸癌患者。納入標準：（1）年齡≤75歲；（2）性別不限；（3）術后病理證實為Ⅲ期CRC，包括病理分期為ⅢA：T1～2N1/N1cM0，T1N2aM0；ⅢB：T3～4aN1M0，T2～3N2aM0，T1～2N2bM0；ⅢC：T4aN2aM0，T3～4aN2bM0，T4bN1～2M0；（4）肝功能Child 評分 A～B級；（5）術前未接受過任何抗腫瘤治療；（6）預計術后生存期>6個月；（7）簽署治療知情同意書。

根據化療方式不同將患者分為HAIC組及對照組。兩組患者一般資料包括性別、年齡、手術時間、術中失血量、腫瘤位置、腫瘤直徑、分化和分期等無明顯統計學差異（表1）。

1.2 化療方法

根據化療方式，將患者分為兩組：HAIC組患者術后接受2個療程預防性肝動脈灌注化療及4個療程全身化療；對照組患者接受6個療程全身化療。肝動脈灌注化療與全身化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2-3、四氫葉酸（200 mg/m2） d2-3。肝動脈灌注化療采用Seldinger法經股動脈穿刺置入導管，經動脈造影確認導管位于肝固有動脈或左右肝動脈后注入化療藥物，每療程灌注化療結束后拔除導管。化療每4周1次，共行6個療程。

1.3 觀察指標和隨訪

患者術后常規接受隨訪，第1年每月1次，第2年開始每3個月1次。隨訪內容包括：血清腫瘤標記物、血常規、血生化、腹部超聲、胸腹部CT等。記錄患者復發、轉移、死亡等情況。比較兩組3年無瘤生存率、總生存率及無肝轉移生存率。

1.4 統計學方法

所有資料應用SPSS20.0統計軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，用t檢驗；計數資料用χ2檢驗。用Kaplan-Meier法統計患者生存率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組3年無肝轉移生存率比較

在術后3年內，HAIC組20例出現肝轉移；對照組31例出現肝轉移。HAIC組3年無肝轉移生存率明顯高于對照組（P=0.0379）（圖1）。

2.2 兩組3年無瘤生存率比較

在術后3年內，HAIC組31例出現復發，對照組41例出現復發。HAIC組較對照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）（圖2）。

2.3 兩組3年總生存率比較

在術后3年內，HAIC組中24例死亡，對照組34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對照組（P=0.0476）（圖3）。

3討論

結直腸癌在全球范圍內發病率逐年升高，全球每年大約有120萬新發病例，有超過60萬名患者死于結直腸癌[4，5]。在我國，結直腸癌發病率同樣出現上升趨勢[6]。結直腸癌早期可無特異性表現，給早期診斷帶來困難[7]。手術切除是公認的根治結直腸癌最直接的治療方法。然而進展期結直腸癌術后大部分患者會出現復發和轉移，肝臟通常是結直腸癌遠處轉移的第一個部位，也是最主要的轉移的靶器官[8-9]。Ⅲ期結直腸癌有半數以上患者發生肝轉移，肝轉移是結直腸癌治療失敗和死亡的主要原因[10-11]。降低結直腸癌術后肝轉移的發生率能顯著改善結直腸癌患者的長期生存。 在手術時未發現肝轉移的患者中，術后出現的異時性肝轉移被認為是由手術時出現的微轉移灶所致[12-14]。有研究者曾在術中和術后使用門靜脈灌注5-Fu來預防肝轉移[15]。然而，一項大的隨機試驗表明，門靜脈注射5-Fu對結直腸癌長期生存率沒有顯著影響。關于結直腸癌肝轉移，對多項隨機對照臨床試驗的Meta分析表明，通過HAIC使用5-Fu比全身化療有明顯的有效率[16]。實驗表明，肝臟腫瘤可從肝動脈獲得豐富的血液供應[17]。而且，由于首過效應，經HAIC的藥物能在短時間內在肝臟局部達到較高的藥物濃度，殺傷癌細胞，并且將全身毒性反應最小化[18]。

Ⅲ期結直腸癌術后輔助化療可以減少術后復發，改善長期生存，已為臨床廣泛接受[19-22]。而對于結直腸癌術后采用HAIC預防肝轉移的治療方法國內外很少報道。劉勇敢等[23]對直腸癌根治術患者行5-Fu/MMC/DDP方案HAIC，取得比相同方案的全身化療更好的結果，顯著減少術后肝轉移的發生率。奧沙利鉑（Oxaliplatin）為第3代鉑類抗癌藥，為二氨環己烷的鉑類化合物，即以1，2-二氨環己烷基團代替順鉑的氨基。與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯結，拮抗其復制和轉錄[24-28]。與氟尿嘧啶（5-Fu）聯合應用具有協同作用；體外和體內研究表明與順鉑之間無交叉耐藥性，作為一種新的鉑化合物，在結直腸癌化療中具有重要的地位[29，30]。將奧沙利鉑聯合5-Fu/四氫葉酸方案用于結直腸癌術后輔助化療會產生更好的反應率和總體生存，且不良反應輕、患者耐受良好，是一種安全而有效的治療方案[31-33]。本研究將包含奧沙利鉑、5-Fu、四氫葉酸方案的預防性HAIC應用于Ⅲ期結直腸癌術后患者。我們發現在術后3年內，HAIC組和對照組分別有20例和31例出現肝轉移。HAIC組3年無肝轉移生存率明顯高于對照組（P=0.0379）。HAIC組和對照組分別有31例和41例出現復發或者轉移。HAIC組較對照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）。HAIC組和對照組分別有24例和34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對照組（P=0.0476），表明預防性HAIC能有效地減少肝轉移及全身轉移，改善Ⅲ期結直腸癌患者術后的預后。然而，由于本研究為小樣本的回顧性研究，需要進一步的大樣本前瞻性研究來證實本文研究結果。

[參考文獻]

[1] Gunawardene A，Desmond B，Shekouh A，et al. Disease recurrence following surgery for colorectal cancer：five-year follow-up[J]. The New Zealand Medical Journal，2018，131（1469）：51-58.

[2] Wang Y，Sun XR，Feng WM，et al. Postoperative prophy-lactic hepatic arterial infusion chemotherapy for stage Ⅲcolorectal cancer：a retrospective study[J]. Onco Targets and Therapy，2016，9：5897-5902.

[3] Malesci A，Bianchi P，Celesti G，et al.Tumor-associated macrophages and response to 5-fluorouracil adjuvant therapy in stage III colorectal cancer[J].Oncoimmunology，2017，6（12）：e1342918.

[4] 張玥，石菊芳，黃慧瑤，等. 中國人群結直腸癌疾病負擔分析[J]. 中華流行病學雜志，2015，（7）：709-714.

[5] 龔楊明，吳春曉，張敏璐，等. 上海人群結直腸癌生存率分析[J]. 中國癌癥雜志，2015，（7）：497-504.

[6] 杜靈彬，李輝章，王悠清，等. 2013年中國結直腸癌發病與死亡分析[J]. 中華腫瘤雜志，2017，39（9）：701-706.

[7] 許晶，牛昱欣，王貴來，等. 結直腸癌患者臨床資料的對比分析[J]. 中國現代醫學雜志，2017，27（28）：70-77.

[8] 胡勇堅. 腹腔鏡結直腸癌根治術治療老年結直腸癌的療效分析[J]. 實用癌癥雜志，2017，21（6）：1002-1004.

[9] 秦小金，王成，楊琦. 結直腸癌肝轉移的治療進展[J]. 現代腫瘤醫學，2015，23（14）： 2069-2071.

[10] Wang MJ，Ping J，Li Y，et al. Prognostic Significance and Molecular Features of Colorectal Mucinous Adenocarci-nomas：A Strobe-Compliant Study[J]. Medicine，2015，94（51）：e2350.

[11] Engstrand J，Nilsson H，Stromberg C，et al. Colorectal cancer liver metastases-a population-based study on incidence，management and survival[J]. BMC Cancer，2018，18（1）：78.

[12] 申震，劉銅軍. 結直腸癌肝轉移的綜合治療[J]. 臨床外科雜志，2017，25（4）：266-268.

[13] 馬悅. MSI結直腸癌的研究進展[J]. 實用腫瘤學雜志，2017，31（4）：376-380.

[14] Meunier K，Ferron M，Calmel C，et al. Impact of MLH1 expression on tumor evolution after curative surgical tumor resection in a murine orthotopic xenograft model for human MSI colon cancer[J]. Genes，Chromosomes & Cancer，2017，56（9）：681-690.

[15] Senger S，Sperling J，Oberkircher B，et al. Portal branch ligation does not counteract the inhibiting effect of temsirolimus on Extrahepatic colorectal Metastatic growth[J].Clinical & Experimental Metastasis，2017，34（5）：323-332.

[16] Chan DL，Alzahrani NA，Morris DL，et al. Systematic review and meta-analysis of hepatic arterial infusion chemotherapy as bridging therapy for colorectal liver metastases[J].Surgical Oncology，2015，24（3）：162-171.

[17] Milette S，Sicklick JK，Lowy AM，et al.Molecular Path-ways：Targeting the Microenvironment of Liver Metas-tases[J]. Clinical Cancer Research，2017，23（21）：6390-6399.

[18] Kim M，Fisher DT，Powers CA，et al. Novel mouse models of hepatic artery infusion[J]. The Journal of Surgical Research，2017，219：25-32.

[19] 陳鵬舉，姚云峰，趙軍，等. 0～Ⅲ期直腸癌綜合治療856例回顧性研究[J]. 中華外科雜志，2015，（7）：496-501.

[20] 李日增，王甌晨. 術后輔助化療聯合免疫治療在ⅢB及ⅢC期結直腸癌患者術后的應用效果分析[J]. 數理醫藥學雜志，2017，（8）：1130-1132.

[21] 孫德聰，茅慧，王治寬，等. 影響Ⅲ期結直腸癌預后的相關因素分析[J]. 中國醫學科學院學報，2015，（5）：549-556.

[22] 伍世鋼，羅楓，李進邦，等. 結直腸癌1085例臨床病理特征及預后分析[J]. 廣東醫學，2017，（23）：3591-3594.

[23] 劉勇敢，李亞偉，陳成立，等.直腸癌根治術后介入導管動脈化療對肝轉移的預防作用[J]. 中國腫瘤臨床與康復，2001，（1）：40-41.

[24] Van Eden WJ，Kok NFM，Woensdregt K，et al. Safety of intraperitoneal Mitomycin C versus intraperitoneal oxali-platin in patients with peritoneal carcinomatosis of colo-rectal cancer undergoing cytoreductive surgery and HIPEC[J]. European Journal of Surgical Oncology，2018， 44（2）：220-227.

[25] Huang MY，Huang CM，Tsai HL，et al. Comparison of adjuvant FOLFOX4 chemotherapy and oral UFUR/LV following adjuvant FOLFOX4 chemotherapy in patients with stage Ⅲ colon cancer subsequent to radical resection[J]. Oncology Letters，2017，14（6）：6754-6762.

[26] 陳鵬舉，武愛文. 從結腸癌的分子分型看輔助化療——NSABP C-07研究的二次分析[J]. 中華胃腸外科雜志，2017，（7）：832-833.

[27] 林榕波，劉捷，李惠，等. 改良FOLFOXIRI方案二線治療晚期結直腸癌療效及生存分析[J]. 海峽藥學，2017，（11）：132-135.

[28] 劉捷，林榕波，范南峰，等. 改良FOLFOXIRI方案一線治療晚期結直腸癌的療效及生存預后分析[J]. 現代腫瘤醫學，2017，（7）：1083-1088.

[29] 呂霄. 西妥昔單抗聯合奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（5-FU）治療結直腸癌的臨床療效[J]. 臨床研究，2017，（7）：93，96.

[30] 馬金國，張冰，滿達. FOLFOX4雙周方案聯合沙利度胺治療結直腸癌60例療效分析[J]. 醫學信息，2015，（8）：270.

[31] 潘海燕，關曉東，張百萌. 轉移性結直腸癌XELOX與FLOFOX6治療方案的臨床療效與毒副反應觀察[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2016，（2）：144-147.

[32] 宋巖，李偉偉，黃鏡. FOLFOXIRI方案治療中國晚期結直腸癌患者的療效和安全性[J]. 中華腫瘤雜志，2017，（5）：380-383.

[33] 李斌. 奧沙利鉑為基礎的方案治療老年晚期結直腸癌的療效和安全性探討[J]. 海峽藥學，2016，（3）：115-117.

（收稿日期：2018-02-05）