黃連解毒湯保護腦缺血再灌注損傷的機制探討

韓旭超　唐鵬　李銳

【摘要】腦缺血再灌注損傷的病理生理機制非常復雜，涉及多因素的相互作用和影響，黃連解毒湯極其各組份可以在腦缺血再灌注損傷的多種機制上發揮作用。現就黃連解毒湯對腦缺血再灌注損傷的保護做一

綜述。

【關鍵詞】腦缺血再灌注損傷；黃連解毒湯；小檗堿；黃芩苷；梔子苷

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.25..01

腦缺血再灌注損傷（CIRI）是指缺血腦組織在恢復血液灌注后，腦組織損傷進一步加重，大多數實驗研究證明黃連解毒湯各組份分別在某個病理環節上有作用[1]。現將CIRI的發病機制及黃連解毒湯的保護作用綜述如下。

1 介導腦缺血再灌注損傷的相關機制

1.1 自由基學說

腦細胞中的線粒體在缺血缺氧后被大量破壞，導致ATP生成障礙，溶酶體裂解，神經細胞自溶，另一方面缺血再灌注后發生脂質過氧化反應，大量自由基產生，腦損傷進一步加重，發生機制如下：再灌注所帶入的氧一方面在NADPH氧化酶及黃嘌呤氧化酶作用下產生新的O2-，另一方面通過線粒體脫耦聯生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的產生與清除之間的平衡被打破，造成ROS過度產生，從而導致氧化應激誘導細胞損傷[2]。

1.2 鈣超載學說

腦缺血缺氧時在缺血初期神經元就處于電靜息的超極化狀態，細胞內Ca2+含量明顯升高，引起細胞損傷，而再灌注血液帶來的Na+、Ca2+大量流入神經元胞內，使興奮毒性的谷氨酸釋放增多，過度激活其受體，使得Ca2+內流增加、內質網Ca2+釋放，細胞內K+向細胞外轉移，造成細胞內鈣超載，激活下游信號通路，導致神經元不可逆性損傷或

死亡[3]。

1.3 炎癥反應

腦缺血再灌注繼發性損傷的重要原因是炎癥反應導致的微血管功能紊亂[4]。缺血區的白細胞、血管內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、巨噬細胞等釋放大量細胞因子，直接對腦組織產生損傷作用引發細胞水腫，加重缺血區的損傷。參與大腦炎癥反應的炎性介質有很多，主要包括腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）等。

1.4 細胞凋亡學說及其他

2 黃連解毒湯及其各組分的保護作用

2.1 黃連解毒湯的保護作用

黃連解毒湯首見于《外臺秘要》，為清熱劑，具有清熱解毒之功效。現代藥理學研究表明，黃連解毒湯有抗腦缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黃連提取物的保護作用

研究結果提示在缺血再灌注發生后，大鼠皮質細胞凋亡明顯，給予黃連提取物小檗堿治療后凋亡細胞數明顯減少，組織病理改變明顯好轉，證明小檗堿能夠有效阻斷細胞凋亡信號傳導，抑制細胞凋亡發生，修復缺血后神經元損傷[6]。小檗堿能夠透過血腦屏障[7]，為其治療腦部疾病提供了保障。

2.3 黃芩提取物黃芩苷的保護機制

黃芩苷因在腦脊液中可達到較高濃度，在腦水腫治療上可發揮療效，減輕腦損傷，并可抑制癲癇發作后大鼠神經細胞的凋亡，可對大鼠腦缺血再灌注發揮明顯的保護作用，縮小梗死體積，改善神經功能缺損癥狀[8]。黃芩苷能夠很好地調節能量代謝，同時也有調節神經細胞凋亡的功能。提示黃芩苷是一個潛在的治療腦卒中的藥物[9]。

2.4 梔子提取物梔子苷的保護作用

梔子苷在黃連解毒湯中有改善腦缺血、益智、對低氧性腦病具有保護作用等[10]。梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，有助于清除氧自由基，減少缺血導致的細胞功能損傷。梔子苷能夠透過血腦屏障[11]，為其治療腦部疾病提供了保障。

綜上得知，黃連解毒湯及其各組分可以通過多種環節作用于腦缺血再灌注損傷的病理生理過程，從而對缺血腦組織產生保護作用，而不良反應較少，為臨床治療腦缺血

再灌注損傷提供了更多選擇，其進一步的機制仍有待研究。

參考文獻

[1] 劉筱藹，吳偉康.中藥防治腦缺血再灌注損傷的研究[J].中國中西醫結合雜志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：

779-789.

[5] 徐靜華，于慶海，李立志.黃連解毒湯對腦缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吳黎莉，張尊建，許風國，等.黃芩苷膠囊的人體生物等效性研究.中國新藥與臨床雜志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 劉 磊，姜 鵬，竇圣姍，等.黃連解毒湯的化學及藥理學研究進展[J].中草藥，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永紅，王永炎，肖盛元，等.清開靈有效組分透過體外模擬血腦屏障的研究[J].北京中醫藥大學學報，2005，28（2）：26-28.

本文編輯：趙小龍黃連解毒湯保護腦缺血再灌注損傷的機制探討

韓旭超1，唐 鵬2，李 銳2*

（1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西 咸陽 712000；

2.陜西省人民醫院神經內三科，陜西 西安 710000）

【摘要】腦缺血再灌注損傷的病理生理機制非常復雜，涉及多因素的相互作用和影響，黃連解毒湯極其各組份可以在腦缺血再灌注損傷的多種機制上發揮作用。現就黃連解毒湯對腦缺血再灌注損傷的保護做一

綜述。

【關鍵詞】腦缺血再灌注損傷；黃連解毒湯；小檗堿；黃芩苷；梔子苷

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.25..01

腦缺血再灌注損傷（CIRI）是指缺血腦組織在恢復血液灌注后，腦組織損傷進一步加重，大多數實驗研究證明黃連解毒湯各組份分別在某個病理環節上有作用[1]。現將CIRI的發病機制及黃連解毒湯的保護作用綜述如下。

1 介導腦缺血再灌注損傷的相關機制

1.1 自由基學說

腦細胞中的線粒體在缺血缺氧后被大量破壞，導致ATP生成障礙，溶酶體裂解，神經細胞自溶，另一方面缺血再灌注后發生脂質過氧化反應，大量自由基產生，腦損傷進一步加重，發生機制如下：再灌注所帶入的氧一方面在NADPH氧化酶及黃嘌呤氧化酶作用下產生新的O2-，另一方面通過線粒體脫耦聯生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的產生與清除之間的平衡被打破，造成ROS過度產生，從而導致氧化應激誘導細胞損傷[2]。

1.2 鈣超載學說

腦缺血缺氧時在缺血初期神經元就處于電靜息的超極化狀態，細胞內Ca2+含量明顯升高，引起細胞損傷，而再灌注血液帶來的Na+、Ca2+大量流入神經元胞內，使興奮毒性的谷氨酸釋放增多，過度激活其受體，使得Ca2+內流增加、內質網Ca2+釋放，細胞內K+向細胞外轉移，造成細胞內鈣超載，激活下游信號通路，導致神經元不可逆性損傷或

死亡[3]。

1.3 炎癥反應

腦缺血再灌注繼發性損傷的重要原因是炎癥反應導致的微血管功能紊亂[4]。缺血區的白細胞、血管內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、巨噬細胞等釋放大量細胞因子，直接對腦組織產生損傷作用引發細胞水腫，加重缺血區的損傷。參與大腦炎癥反應的炎性介質有很多，主要包括腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）等。

1.4 細胞凋亡學說及其他

2 黃連解毒湯及其各組分的保護作用

2.1 黃連解毒湯的保護作用

黃連解毒湯首見于《外臺秘要》，為清熱劑，具有清熱解毒之功效。現代藥理學研究表明，黃連解毒湯有抗腦缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黃連提取物的保護作用

研究結果提示在缺血再灌注發生后，大鼠皮質細胞凋亡明顯，給予黃連提取物小檗堿治療后凋亡細胞數明顯減少，組織病理改變明顯好轉，證明小檗堿能夠有效阻斷細胞凋亡信號傳導，抑制細胞凋亡發生，修復缺血后神經元損傷[6]。小檗堿能夠透過血腦屏障[7]，為其治療腦部疾病提供了保障。

2.3 黃芩提取物黃芩苷的保護機制

黃芩苷因在腦脊液中可達到較高濃度，在腦水腫治療上可發揮療效，減輕腦損傷，并可抑制癲癇發作后大鼠神經細胞的凋亡，可對大鼠腦缺血再灌注發揮明顯的保護作用，縮小梗死體積，改善神經功能缺損癥狀[8]。黃芩苷能夠很好地調節能量代謝，同時也有調節神經細胞凋亡的功能。提示黃芩苷是一個潛在的治療腦卒中的藥物[9]。

2.4 梔子提取物梔子苷的保護作用

梔子苷在黃連解毒湯中有改善腦缺血、益智、對低氧性腦病具有保護作用等[10]。梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，有助于清除氧自由基，減少缺血導致的細胞功能損傷。梔子苷能夠透過血腦屏障[11]，為其治療腦部疾病提供了保障。

綜上得知，黃連解毒湯及其各組分可以通過多種環節作用于腦缺血再灌注損傷的病理生理過程，從而對缺血腦組織產生保護作用，而不良反應較少，為臨床治療腦缺血

再灌注損傷提供了更多選擇，其進一步的機制仍有待研究。

參考文獻

[1] 劉筱藹，吳偉康.中藥防治腦缺血再灌注損傷的研究[J].中國中西醫結合雜志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：779-789.

[5] 徐靜華，于慶海，李立志.黃連解毒湯對腦缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吳黎莉，張尊建，許風國，等.黃芩苷膠囊的人體生物等效性研究.中國新藥與臨床雜志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 劉 磊，姜 鵬，竇圣姍，等.黃連解毒湯的化學及藥理學研究進展[J].中草藥，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永紅，王永炎，肖盛元，等.清開靈有效組分透過體外模擬血腦屏障的研究[J].北京中醫藥大學學報，2005，28（2）：26-28.

本文編輯：趙小龍