維生素B12缺乏-多系統病變-從思維到診斷

宋志鵬，王留義，劉曉宇，段紅艷，任琢琢

維生素B12（VitB12）又稱鈷胺素，是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素。VitB12以輔酶的形式參與體內多種代謝反應，其缺乏可引起血液、消化、神經等多系統病變，導致高同型半胱氨酸血癥、惡性貧血、脊髓亞急性聯合變性、抑郁、甲基丙二酸血癥、血管性癡呆以及阿爾茨海默病等疾病。然而，人們對VitB12缺乏認識與重視程度不足，其發病率遠比估計的高。國內外有大量文獻報道VitB12缺乏的普遍性［1-5］，來自約旦的一項基于人群的研究表明約1/3的約旦成年人患有VitB12缺乏癥［1］，來自中國的橫斷面研究表明中國西北地區孕婦中VitB12缺乏癥的總患病率高達45.5%［2］，來自澳大利亞的學者提出應考慮采取適當的公共衛生行動，以降低老年人血清VitB12水平偏低和同型半胱氨酸水平升高的趨勢［3］，VitB12缺乏癥已是一項全球性的營養素缺乏病。本文報道1例VitB12缺乏引起多系統病變的患者，分析其臨床特點及診斷過程，旨在提高臨床醫生對VitB12缺乏相關疾病及全科思維模式的認識。

1 病例簡介

患者，女，76歲，農民，以“反復暈厥5個月，四肢麻木2個月，加重3 d”于2017-09-22至河南省人民醫院就診。患者5個月前晾曬衣服時出現一過性意識喪失，致跌坐地上，1～2 min意識恢復后，感頭暈、心悸、胸悶，無頭痛、惡心、嘔吐、大汗，無抽搐、口吐白沫、大小便失禁及肢體活動障礙，休息后頭暈、心悸、胸悶緩解，未診治。后間斷出現頭暈，多于起立時發作，休息后好轉，伴走路不穩，未在意。2個月前出現四肢麻木，以左上肢和右下肢為重，伴乏力、食欲不振，未治療。3 d前四肢麻木加重，活動時突然出現意識喪失，伴心悸、胸悶、大汗及小便失禁，約7 min后自行蘇醒，為進一步診治來本院。

患者既往“高血壓”病史20年，血壓最高170/105 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未規律監測血壓，長期口服“復方利血平氨苯蝶啶片”降壓治療。2年來“舌炎”反復發作，不喜葷食，蔬菜水果食用少，大小便無異常，體質量近1年減輕約2 kg。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏67次/min，呼吸18次/min，血壓113/56 mm Hg，意識清，精神欠佳，貧血面容，結膜蒼白，舌呈牛肉舌樣改變，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率67次/min，律齊，各瓣膜區未聞及雜音，腹部查體無異常。神經查體：神清語利，反應遲鈍，記憶力、計算力尚可，顱神經檢查未見異常，四肢肌力V級，肌張力正常。雙膝反射活躍，四肢末梢痛覺、震動覺減退，雙側病理征陰性。

入院常規檢查回示：血細胞分析：白細胞計數2.14×109/L（參考范圍：3.50×109/L～9.50×109/L），紅細胞計數1.7×1012/L（參考范圍：3.8×1012/L～5.1×1012/L），血紅蛋白68 g/L（參考范圍：115～150 g/L），平均紅細胞體積（MCV）119.5 fl（參考范圍：82.0～100.0 fl），平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）39.1 pg（參考范圍：27.0～34.0 pg），平均血紅蛋白濃度（MCHC）327 g/L（參考范圍：316～354 g/L），血小板計數57×109/L（參考范圍：125×109/L～350×109/L）。同型半胱氨酸87.5 μmol/L（參考范圍：5.0～15.0 μmol/L），清蛋白34.1 g/L（參考范圍：40.0～55.0 g/L），腎功能、電解質、甲狀腺功能、凝血功能、腫瘤標志物、尿常規、大便常規均未見異常。心電圖：竇性心律，正常心電圖。

2 患者入院后主要的診療問題

2.1 暈厥 暈厥是患者就診的主要原因，是指一過性全腦血液低灌注導致的短暫意識喪失，特點為發生迅速、一過性、自限性并能夠完全恢復［6-7］。導致腦血流量驟減的原因有：（1）血壓急劇下降；（2）心排出量突然減少；（3）供應腦部血流動脈發生急性較嚴重的缺血。不同病因引起暈厥有其特異的特點，例如暈厥的誘因、暈厥時體位、發作的場合、伴發情況、基礎疾病等。

補充病史：（1）暈厥發作的誘因及場合：兩次暈厥均發作于輕度體力活動時，發作前無恐懼、見血、急性轉頸、長時間站立、衣領過緊、咳嗽誘因，也未處于擁擠、悶熱環境之內。（2）發作時的體位：兩次暈厥均發生于站立位時，發作前無明顯體位轉變。（3）發作的伴隨癥狀及體征：暈厥發作前無心悸、胸悶等不適，發作時無明顯面色蒼白及發紺，發作后感心悸、胸悶。

動態心電圖：（1）竇性心律；（2）偶發房性期前收縮（室上性期前收縮66次/24 h），個別未下傳（RR間期＞1 500 ms的停搏次數1次，最長RR間期1 640 ms）；（3）部分導聯ST-T異常；（4）心率變異性降低。心臟彩超：（1）左心室舒張末期內徑49 mm，左心室射血分數（LVEF）56%；（2）左房室瓣、右房室瓣輕度反流〔彩色多普勒血流成像（CDFI）：左房室瓣反流A：2.3 cm2，右房室瓣反流A：1.5 cm2〕；（3）左心室松弛功能減退。胸部CT：（1）雙肺陳舊性病灶；（2）主動脈及冠狀動脈鈣化；（3）雙側胸膜增厚。顱腦磁共振血管成像（MRA）+磁共振成像（MRI）：（1）左側基底核區陳舊性出血可能；（2）胼胝體及左側側腦室前角旁陳舊性腔隙性腦梗死可能；（3）腦白質脫髓鞘改變；（4）顱腦MRA提示動脈粥樣硬化改變，左側大腦中動脈及大腦后動脈為著（見圖1）。腦電圖：正常腦電圖。

圖1 患者顱腦MRA+MRI圖像Figure1 Craniocerebral MRA+MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

根據病史、實驗室檢查，該患者暈厥病因鑒別如下：（1）心源性暈厥：患者既往無冠心病、心臟瓣膜病、心律失常等心臟病病史，無心臟猝死家族史，發病前無明顯用力的誘因，發作時無面色蒼白及發紺。相關檢查未發現心臟停搏、心律失常、心室流出道或流入道梗阻、心內由左向右分流增加等引起暈厥的證據。故心源性暈厥暫不支持，但上述特征作為引起暈厥兇險的因素之一，特別是快速性心律失常，比如室性心動過速、心室顫動，不能排除。（2）腦源性暈厥：患者既往無短暫性腦缺血發作（TIA）、腦梗死、腦出血等腦血管意外病史，發病前無劇烈活動的誘因，發病時無神經系統陽性表現，顱腦MRA+MRI示左側大腦中動脈及大腦后動脈輕中度狹窄，腦電圖正常。腦源性暈厥可能性不大。（3）神經介導性暈厥：患者5個月前無反復暈厥發作史，暈厥發作前無恐懼、見血、急性轉頸、長時間站立、衣領過緊、咳嗽、排尿等誘因，未處于擁擠、悶熱環境，發作時無面色蒼白。故神經介導性暈厥可能性不大，考慮患者年齡及目前病情，未行直立傾斜試驗等進一步排除。（4）直立性低血壓性暈厥：患者發作前雖無明顯體位轉變，但患者存在直立性低血壓性暈厥發生的諸多危險因素：高齡合并長期營養不良；大腦明顯脫髓鞘改變；長期口服利血平可導致調節血壓壓力感受器的反射弧受損［8］。（5）血液成分異常所致暈厥：患者重度貧血，長期營養不良易合并低血糖綜合征，也是暈厥不容忽視的原因。

結合患者病史及實驗室檢查，考慮低血糖所致暈厥、直立性低血壓性暈厥可能性大，但心源性暈厥暫不能排除。

2.2 全血細胞減少 全血細胞減少是指外周血中白細胞計數、紅細胞計數及血小板計數均低于參考范圍下限。其不是一種獨立的疾病，而是多種病因在血液學檢查時出現的一種共同表現，可由造血系統疾病引起，也可由非造血系統疾病引起［9-13］（見表 1）。

表1 全血細胞減少的原因分析Table1 Causes of pancytopenia

補充資料：貧血四項：葉酸11.54 μg/L（參考范圍：3.00～20.00 μg/L），VitB1211.36 ng/L（ 參 考 范 圍：180.00～914.00 ng/L），鐵蛋白 172.8 μg/L（參考范圍：11.0～306.8 μg/L），促紅細胞生成素（EPO）53.26 U/L（參考范圍：2.59～18.50 U/L）。自身免疫相關抗體均陰性。外周血細胞分析：成熟紅細胞大小不等，色素充盈尚可；白細胞計數偏低，嗜酸粒細胞分數增高，余各類白細胞比值大致正常；血小板易見，形態大致正常。骨髓象檢查：（1）骨髓增生活躍，G 43.2%、E 38.8%、G/E 1.11∶1；（2）粒系增生活躍，各期細胞比例大致正常，形態無明顯異常，嗜酸粒細胞可見；（3）紅系增生活躍，中、晚幼紅細胞比例增高，可見炭核幼紅細胞。成熟紅細胞大小不等，色素充盈尚可；（4）淋巴細胞、單核細胞比例、形態均未見明顯異常，漿細胞可見；（5）全片見巨核細胞123個，分類25個，其中顆粒型巨核細胞22個，產血小板型巨核細胞3個，可見分葉巨核細胞，血小板散在、成簇可見，形態大致正常。（6）未見寄生蟲及特殊細胞。

根據上述補充病史及實驗室檢查，該患者全血細胞減少病因鑒別如下：（1）造血系統疾病：外周血細胞分析及骨髓穿刺結果排除異常克隆增生抑制骨髓造血功能、骨髓造血功能衰竭、骨髓的無效造血、血細胞的破壞過多導致的全血細胞減少。結合患者的飲食特點、牛肉舌樣改變、高同型半胱氨酸血癥、低VitB12血癥及經葉酸、VitB12補充治療后三系均有所改善，考慮VitB12缺乏引發巨幼細胞性貧血為全血細胞減少的原因。（2）非造血系統疾病：患者無肝炎、肝硬化病史，無脾大、腹腔積液等肝硬化間接征象，不支持脾功能亢進、肝炎、肝硬化診斷。患者自身免疫相關抗體均陰性，無關節疼、發熱等表現，風濕結締組織疾病不支持。患者既往無特殊服藥史及毒物接觸史，無發熱、消瘦等感染、腫瘤征象，藥物、毒物、感染、代謝病、腫瘤可能性小。

綜合上述，支持巨幼細胞性貧血診斷。

2.3 步態不穩、四肢麻木 步態不穩主要由骨關節、骨骼肌及神經系統病變所致，其中神經系統占其重要部分，包含各種原因引起大腦皮質、前庭系統、小腦、錐體系、錐體外系、脊髓等病變。可通過臨床表現、體格檢查、一般生化檢查、肌電圖、脊髓及顱腦MRI鑒別診斷。四肢麻木多為周圍神經炎的表現。

補充資料：肌酶正常。肌電圖及誘發電位：（1）雙下肢錐體束傳導未見異常；（2）四肢深感覺通路未見異常；（3）右正中神經感覺傳導輕度異常。頸椎MRI（見圖2）：（1）頸椎退行性變，C4椎體序列失穩；（2）C5椎體內骨島；（3）T1椎體局部骨髓水腫，不除外局部微骨折可能；（4）C4/5、C5/6、C6/7椎間盤突出；（5）腰椎退行性變，腰椎內脂肪沉積；（6）L4/5椎間盤突出，L3/4、L5/S1椎間盤膨出。

圖2 患者頸椎MRI圖像Figure2 Cervical spine MRI images of this 76-year-old female patient with multisystem lesions associated with vitamin B12 deficiency

患者無骨關節疼痛、畸形，不伴乏力、肌肉疼痛，相關檢查回示：肌酶正常、肌電圖正常，骨關節、骨骼肌病變所致步態不穩可能性小。頸髓MRI示：C2～5脊髓水平后索可見條形、點片狀T1低信號，T2高信號病灶，結合其巨幼細胞性貧血診斷，患者步態不穩、四肢麻木考慮脊髓亞急性聯合變性。脊髓亞急性聯合變性是由VitB12缺乏引起髓鞘合成障礙所致疾病，病變主要累及脊髓后索、側索及周圍神經，臨床主要表現雙下肢深感覺缺失、感覺性共濟失調、痙攣性癱瘓及周圍性神經病變等，常伴巨幼細胞性貧血和/或消化系統癥狀體征［14-15］。

出院診斷：（1）VitB12缺乏，巨幼細胞性貧血，脊髓亞急性聯合變性，舌炎；（2）蛋白質-能量攝入不足；（3）動脈粥樣硬化；（4）高血壓2級，很高危。

患者治療方案：（1）糾正貧血、營養神經：葉酸片、甲鈷胺、VitB6片、VitB1片；（2）抑制血小板聚集、調脂穩定斑塊：阿司匹林、阿托伐他汀（立普妥）；（3）遵營養處方均衡飲食；（4）家庭自測血壓，定期門診隨診；（5）如有不適，及時就診。

半年后隨訪：患者飲食明顯改善，未再暈厥，頭暈緩解，無走路不穩。復查血細胞分析回示：白細胞計數4.92×109/L，血紅蛋白109 g/L，血小板計數166×109/L。

3 文獻回顧

本文繼續針對葉酸、VitB12相關代謝通路［16-17］與葉酸、VitB12缺乏相關疾病［14，16，18-20］進行探討。葉酸及其代謝產物參與了尿嘧啶脫氧核苷（dUMP）轉化為胸腺嘧啶脫氧核苷（dTMP）、甲硫氨酸循環的反應，VitB12以輔酶的形式參與體內同型半胱氨酸甲基化轉化為甲硫氨酸、甲基丙二酰輔酶A（CoA）轉化為琥珀酰CoA的反應。葉酸及VitB12缺乏使上述反應受阻，代謝底物同型半胱氨酸和甲基丙二酰CoA堆積。

dUMP向dTMP轉化障礙導致DNA合成與損傷修復受損，累及全身各個系統引起相應的疾病：（1）累及血液系統：巨幼細胞性貧血。（2）累及黏膜、上皮系統：舌乳頭萎縮，舌面呈牛肉舌樣改變，胃黏膜及腺體萎縮引起食欲不振、腹脹、腹瀉。（3）累及生殖系統：月經的改變、不孕等。

甲硫氨酸循環障礙導致內源性S-腺苷甲硫氨酸生成減少，從而導致DNA與蛋白質甲基化障礙。L-甲基丙二酰CoA的堆積，影響脂肪酸正常合成代謝，導致異常奇數鏈、支鏈脂肪酸與髓鞘的結合，引發脫髓鞘改變。上述改變導致脊髓亞急性聯合變性、中樞神經系統脫髓鞘改變、周圍神經炎、精神抑郁、血管性癡呆、阿爾茨海默病等疾病［18，20］。

高同型半胱氨酸血癥致病機制：（1）引起脂質代謝異常，促進動脈粥樣硬化發生、發展；（2）破壞凝血與纖溶平衡，使血小板受損，機體處于血栓前狀態；（3）引起并促進腦卒中的發生；（4）作為神經毒素，促進阻滯細胞氧化，文獻報道與阿爾茨海默病、抑郁癥、帕金森病、血管性癡呆及認知障礙等疾病的發生、發展及預后存在一定聯系［17］。

作者貢獻：宋志鵬進行文章的構思與設計、撰寫論文及修訂；劉曉宇進行文章可行性分析；任琢琢負責文獻/資料的收集、整理；段紅艷負責質量控制及審校；王留義對文章整體負責，并監督管理。

本文無利益沖突。