米庫氯銨與順苯磺酸阿曲庫銨在耳鼻喉科短時手術麻醉中對組胺釋放的影響

張曉東 王惠銘 齊姣

[摘要] 目的 定量觀察和對比米庫氯銨和順苯磺酸阿曲庫銨用于耳鼻喉科的短時手術中時組胺釋放水平、對循環系統的影響以及相關的不良反應。 方法 選取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二醫院行耳鼻喉短時手術治療的患者120例，采用隨機數字表法將其分為A、B兩組，每組60例。分別給予米庫氯銨0.2 mg/kg（A組），順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg（B組）后插管；然后分別在靜脈全身麻醉后，注射肌松藥之前（T1），給予肌松藥之后4 min（T2），7 min（T3）3個時間點，采集研究對象的靜脈血樣，使用酶聯免疫吸附法測定血漿中組胺的濃度，并記錄3個時間點患者的心率（HR），平均動脈壓（MAP），血氧飽和度（SpO2）。觀察記錄兩組麻醉過程中各種相關不良反應。 結果 與B組比較，A組組胺濃度明顯增高（P < 0.05）。兩組HR、MAP和SpO2差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組均未見組胺釋放導致的嚴重不良反應發生。 結論 在耳鼻喉科短時手術麻醉過程中，與順苯磺酸阿曲庫銨比較，米庫氯銨可導致更高水平的組胺釋放，但兩者嚴重不良反應發生情況無明顯差異。

[關鍵詞] 麻醉；米庫氯銨；順苯磺酸阿曲庫銨；組胺；耳鼻喉短時手術

[中圖分類號] R971.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（a）-0100-04

[Abstract] Objective To quantitatively compare the effects between Mivacurium and Cisatracurium on histamine release in otorhinolaryngologic short-term operation. Methods A total of 120 short-term operation patients from January 2016 to January 2017 in the Second Hospital of Baoding were selected， and they were divided into group A and B according to the random number table method， with 60 cases in each group. The patients received Mivacurium 0.2 mg/kg （group A） and Cisatracurium 0.15 mg/kg （group B） respectively. After intravenous anesthesia， before injecting the muscle relaxant （T1） and 4 min （T2）， 7 min （T3） after injecting， blood samples were collected to test plasma histamine by Elias method. Mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， SpO2（%） and related side-effects were recorded. Results The patients in group A had significantly increased plasma histamine compared with those in group B （P < 0.05）. No statistically significant differences in HR， MAP， SpO2 and side-effects were found between the two groups （P > 0.05）. Conclusion For otorhinolaryngologic short-term operations， Mivacurium caused higher plasma histamine compared with Cisatracurium， while there is no significant difference in side-effects between them.

[Key words] Anesthesia； Mivacurium； Cisatracurium； Histamine； Otorhinolaryngologic short-term operation

米庫氯銨與順苯磺酸阿曲庫銨是兩種臨床上常用的芐異喹啉類非去極化短效肌松藥物。與順苯磺酸阿曲庫銨比較，米庫氯銨具有安全、起效快、作用時間短、恢復迅速、無蓄積作用并且副作用相對較小等優點，更加適合于各類短時手術的全身麻醉[1]。例如，在耳鼻喉科短時手術中應用米庫氯銨，可以在手術結束時，使肌張力迅速恢復到正常，麻醉恢復效果好[2]。但是，米庫氯銨的代謝主要在血漿中，受到血漿膽堿酯酶的影響。因此，這也可能引起血液中組胺水平增高，產生相關不良反應[3]。本研究定量比較米庫氯銨與順苯磺酸阿曲庫銨兩種肌松藥物在耳鼻喉科短時手術麻醉中的組胺釋放，為術中麻醉肌松藥物的合理、安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二醫院擇期行耳鼻喉科短時手術的120例患者，納入標準：①美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；②年齡19～65歲；③體重52～96 kg；④體重指數（BMI）19.5～32 kg/m2。排除標準：①術前心、肺、肝、腎功能檢查異常；②酸堿平衡失調及水電解質代謝紊亂；③神經肌肉傳導功能疾患，術前使用影響神經肌肉傳導功能的藥物；④女性妊娠期或哺乳期。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

將120例患者以隨機數字表法分為米庫氯銨組（A組）與順苯磺酸阿曲庫銨組（B組），每組60例。兩組患者的性別、年齡、體重及入院時的血流動力學指標和手術時間，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者在手術前均禁食水8 h，麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg。進入手術室后，開放靜脈通路，在前30 min以10 mL/（kg·h）速度輸注復方氯化鈉，隨后以5～7 mL/（kg·h）輸注。麻醉過程中監測血壓、心率、脈搏血氧飽和度和心電圖等各項生命體征，使用TOFGuard監測患者肌松情況。以患者靜臥10 min后的數值作為麻醉誘導前的基礎值。術前，靜脈給予阿托品0.5 mg、咪達唑侖0.03 mg/kg、芬太尼3 μg/kg行麻醉誘導，靜脈推注依托醚酯0.15 mg/kg。隨后，A組給予米庫氯銨0.2 mg/kg，B組給予順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，均在30 s內注射完畢。當4個成串刺激反應數為2時，氣管插管，插管后，輸注丙泊酚3.0～3.5 μg/mL維持麻醉。術中維持室溫25℃左右。

1.3 觀察指標

分別于注射肌松藥前（T1）、給予肌松藥后4 min（T2）、7 min（T3）3個時間點，經股靜脈采血3 mL，采血者為對研究分組不知情的麻醉醫師。隨后將肝素抗凝血3000 r/min離心10 min，即刻分離出血漿，采用酶聯免疫吸附試驗測定各時間點血漿組胺的濃度。同時，記錄以上3個時刻的患者的心率（HR）、平均動脈壓（MAP）以及血氧飽和度（SpO2）。

與此同時，觀察并記錄兩組注射肌松藥前后是否有惡心嘔吐、支氣管痙攣、皮膚潮紅及心血管系統異常等不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點血液組胺濃度

將兩組患者不同時間點血液組胺濃度進行對比，兩組T1時間點組胺濃度差異無統計學意義（P > 0.05），兩組患者在T2、T3兩個時間點組胺濃度均較T1有所升高，但是A組組胺濃度升高更為明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者不同時間點血流動力學指標變化

兩組患者不同時間點HR、MAP及SpO2值差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者中不良反應發生情況

從手術麻醉開始至拔管后1 h，A組5例發生胸前皮膚潮紅，B組未發現皮膚潮紅。兩組均沒有出現惡心嘔吐、支氣管痙攣及心血管系統異常等嚴重不良反應。

3 討論

耳鼻喉科的短時手術，因其手術時間短、刺激強度大、術中要求良好的肌松和鎮痛，同時要求麻醉蘇醒快而且完全，故麻醉難度較高，肌松藥物的選擇也尤為重要[4，6]。

理想的肌松藥要求作用機制為非去極化阻滯，具有作用快、時效短、恢復快、無蓄積效應、無心血管等嚴重不良反應的優點。去極化肌松藥的代表藥是氯化琥珀膽堿，其作用時效短，恢復快，曾經是臨床應用最廣泛的肌松藥物[5]。由于氯化琥珀膽堿可興奮自主神經，使用后出現心律紊亂，例如竇性心動過速或室性逸搏心律等，以及肌束震顫、血鉀升高、高血壓、眼內壓及顱內壓升高、術后肌痛、惡性高熱等多種不良反應，目前在臨床手術麻醉中應用越來越少[7]。傳統的肌肉松弛藥順苯磺酸阿曲庫銨是一種性能較強的中時效非去極化肌松藥。順苯磺酸阿曲庫銨經過Hofmann降解，無組胺釋放，其恢復特性不受單次劑量和輸注時長的影響[8-9]，已成為目前臨床使用最為廣泛的肌松藥之一，但起效及恢復時間較長，并且有使用后發生嚴重過敏反應的報道[10-13]。

米庫氯銨屬芐異喹啉類肌松藥，是目前臨床唯一的短效非去極化肌松藥。米庫氯銨靜脈注射后起效時間快、作用時間短、恢復迅速，無蓄積作用、不需拮抗等特點，避免使用新斯的明，可降低術后惡心、嘔吐的發生率，能快速提供良好的肌松條件[14]。同時，研究發現，米庫氯銨ED95約為0.07 mg/kg，3倍ED95 0.2 mg/kg劑量下2～3 min內能獲得100%的肌松效應，進而可以產生更為有利的氣管插管條件[15]。與琥珀膽堿一樣，米庫氯銨可以被血漿中的膽堿酯酶快速降解，而且不經過肝腎的代謝。因此其作用時間較短；同時，患者的肌肉阻滯大約只需要15 min即可完全得到恢復，且代謝產物無肌肉松弛作用，有助于患者的術后恢復[16]。因此，在日間短時手術麻醉中，短效的米庫氯銨（0.15～0.2 mg/kg）被迅速應用，并認為是目前較理想的短效非去極化肌松藥[17-18]。

目前的研究已證實，米庫氯銨可以安全地應用于兒童手術過程的肌松，而且兒童的恢復時間要比成人快30%。米庫氯胺蓄積作用不明顯，可以在神經肌肉阻滯后快速平穩地恢復，并且對心血管循環的影響較小。在德國，米庫氯銨已經主要應用于兒童手術過程中的肌松。其次，由于其降解快，在成人手術過程中，也不需要使用特殊的拮抗劑來促進肌松的恢復[6-7]。

由于其構效關系的特殊性，以及劑量依賴性組胺釋放效應，組胺釋放仍較其他非去極化肌松藥更為明顯。而與兒童比較，成人在使用米庫氯銨后，組胺釋放效應更為明顯。有報道發現，成人使用米庫氯銨與高水平的組胺釋放有關，可能會繼發心血管不良反應[12，19-20]。米庫氯銨的作用機制為：米庫氯銨與肥大細胞和嗜堿性粒細胞結合，致使其脫顆粒，從而釋放組胺；在這一過程中，釋放的組胺水平與藥物的濃度、給藥的速度、患者的身體情況以及靶器官的敏感性等多種因素相關[21]。30～60 s內緩慢靜脈注射米庫氯銨，可抑制血液中組胺升高和減少皮膚潮紅現象[22]。

國內一項關于米庫氯銨臨床安全性的研究發現，1/10的患者在靜脈肌松藥后出現頸前皮膚潮紅，數分鐘后自行消退。米庫氯銨的組胺釋放與給藥劑量和注藥速度相關，主要表現在顏面和軀干皮膚潮紅。當米庫氯銨的劑量為0.2 mg/kg時，促組胺釋放作用較小，對循環系統基本無影響；而當米庫氯銨的劑量超過0.2 mg/kg時，促組胺釋放作用增強，患者術中出現皮膚潮紅的概率會相應增高，例如皮膚潮紅、皮膚紅斑及蕁麻疹等；上述癥狀大多會在注射后約5 min消退。在各類報道中，均未發現米庫氯銨有支氣管痙攣、免疫系統異常以及心血管意外等嚴重不良反應發生[17]。

在另一項研究中發現，患者如果存在支氣管哮喘、嚴重冠心病、心肌缺血或嚴重低血容量，或長期使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑，以及妊高癥并用硫酸鎂治療后，在手術過程中高劑量、快速靜注米庫氯銨，組胺釋放將會導致嚴重的低血壓，影響手術的進行和術后的恢復[14]。組胺釋放具有一定的自限性。有研究者認為，在實際臨床應用中，如果患者合并上述疾患，術中可通過小劑量預注藥物，減慢靜注的速度，或預先使用抗組胺藥物等措施，削弱或避免心血管副作用[11-12]。

本研究通過定量對比，進一步驗證了這一觀點。研究中米庫氯銨劑量選定為0.2 mg/kg，是文獻中推薦劑量，也是臨床使用中的常用劑量。正常人血清組胺濃度為0.3～1.0 ng/mL。本研究發現，在給予肌松藥物前，兩組組胺的水平均在正常范圍內；在給藥后，血液組胺的水平均有所升高。但是，與B組對比，A組在T2及T3的組胺水平較T1時升高更為明顯（P < 0.05）。同時，研究發現，A組60例患者中有5例出現胸前皮膚的潮紅，比例為8.3%，但均在注射后5 min內消退，并未見與之相關的支氣管痙攣、心血管系統異常等嚴重的不良反應。本研究發現，兩組在MAP、HR及SpO2變化三方面差異無統計學意義（P > 0.05），兩組均未發現嚴重的不良反應。

同時，本研究仍存在一些不足之處。首先，本研究在注射肌松藥物后的3個時間點測量組胺的濃度并不是連續測量，存在一定偏差；其次，研究樣本較少，仍需要大樣本的研究來進一步驗證；第三，患者的基礎情況，包括年齡、基礎疾病（如糖尿病）對順苯磺酸阿曲庫銨和米庫氯銨的肌松作用是否有影響，還需要進一步研究。

綜上所述，在耳鼻喉科短時手術麻醉中，與順苯磺酸阿曲庫銨比較，常規劑量的米庫氯銨（0.2 mg/kg）可以引起血液中組胺濃度升高，但多為局部皮膚反應，對循環系統無影響，兩者在嚴重不良反應方面的差異也無統計學意義。因此，米庫氯銨可以廣泛應用于耳鼻喉科短時手術中。在實際應用中，應避免過快注射米庫氯銨，防止組胺大量釋放，引發相關不良反應。

[參考文獻]

[1] Mirakhur RK. New developments in nondepolarizing muscle relaxants [J]. Yale J Biol Med，1993，66（5）：463-471.

[2] 劉洋，王守田.不同劑量米庫氯銨對老年短小手術病人的肌松效果[J].中國實用鄉村醫生雜志，2016，23（2）：54-56.

[3] 徐迎陽，高光潔，龍曉宏，等.不同效應室靶濃度異丙酚對喉顯微手術患者圍麻醉期米庫氯銨藥效學及藥動學的影響[J].中國醫藥導報，2017，14（19）：65-68.

[4] Guo JR，Zhou XF，Yuan XH，et al. Age and the neuromuscular blockading effects of Cisatracurium [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：16664-16669.

[5] Calzetta L，Soggiu A，Roncada P，et al. Propofol protects against opioid-induced hyper-responsiveness of airway smooth muscle in a horse model of target-controlled infusion anaesthesia [J]. Eur J Pharmacol，2015，76（10）：546-549.

[6] Schmidt J，Irouschek A，Muenster T，et al. A priming technique accelerates onset of neuromuscular blockade at the laryngeal adductor muscles [J]. Can J Anesth，2015，52（1）：50-54.

[7] 宏雨，孫前闖，董珊珊，等.米庫氯銨在膀胱鏡電氣切術中的應用[J].中國實驗診斷學，2015，19（2）：304-305.

[8] 王敏，劉毅，米衛東.米庫氯銨與羅庫溴銨用于麻醉誘導時插管條件及安全性比較[J].重慶醫學，2014，43（6）：703-705.

[9] 鄭方坤，程智剛.米庫氯銨、順苯磺酸阿曲庫銨在腹腔鏡膽囊手術中維持肌肉松弛作用的對比[J].醫學綜述，2015，21（22）：4171-4172.

[10] 馬亞利，郭慶奪，李睿，等.靜脈注射順式阿曲庫銨對全麻患者的組胺釋放作用[J].中華麻醉學雜志，2009，29（1）：89-90.

[11] 周翔，曲彥亮，吳明春，等.異丙嗪和地塞米松預處理對全麻手術患兒米庫氯銨組胺釋放的影響[J].中華麻醉學雜志，2014，34（4）：389-391.

[12] 楊永慧，肖海峰，孫緒德.米庫氯銨在日間手術中的應用前景[J].轉化醫學電子雜志，2015， 2（9）：139-140.

[13] 范瑋璇，朱卓，潘晨宇，等.預注地塞米松預防快速推注米庫氯銨引起的血流動力學波動[J].中國老年學雜志，2013，33（16）：4014-4015.

[14] 鐘治球，仲山，劉璐，等.米庫氯銨和順苯磺酸阿曲庫銨在嬰幼兒手術麻醉中對組胺釋放的影響[J].安徽醫藥，2016，20（9）：1773-1775.

[15] Shah VR，Bhosale GP，Mehta T，et al. A comparison of conventional endotracheal tube with silicone wire-reinforced tracheal tube for intubation through intubating laryngeal mask airway [J]. Saudi J Anaesth，2014，8（2）：183-184.

[16] 原卓敏，賈心連，趙昌敏，等.米庫氯銨用于短小手術的臨床觀察[J].廣東醫學，2016，37（s2）：220-221.

[17] 魯顯福，曾因明.米庫氯胺的過去、現在與未來[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2010，31（5）：423-426.

[18] 楊大威，陶海勇，王歡，等.預注不同劑量米庫氯銨對肌松效應的影響[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2017，38（1）：22-25.

[19] 許明星，閔鑫，方立群，等.米庫氯銨靜脈注射與閉環靶控輸注的藥效學比較[J].臨床麻醉學雜志，2013，29（6）：529-531.

[20] Fan HX，Wang S，Zhao H，et al. Sonic hedgehog signaling may promote invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma by activating MMP-9 and E-cadherin expression [J]. Med Oncol，2014，31（7）：41.

[21] Kammerer PW，Al-Nawas B，Kalkan S，et al. Angiogensis-related prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma-role of the VEGF+936 C/T polymorphism [J]. J Oral Pathol Med，2015，44（6）：429-436.

[22] 藍英平，梁天北，王毅偉.米庫氯銨在無抽搐電休克治療中的應用[J].臨床麻醉學雜志，2014，30（6）：584-585.

（收稿日期：2018-03-01 本文編輯：任 念）