急性主動脈夾層患者血清中D—二聚體、MMP—9水平變化及臨床意義

孟少志 劉奇娟

[摘要] 目的 探討急性主動脈夾層（AAD）患者血清D-二聚體、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平變化及臨床意義。 方法 選取2014年1月～2016年10月武漢市中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的AAD患者104例作為AAD組，心肌梗死患者96例作為心肌梗死組；選擇同期我院健康體檢者100名作為對照組。根據AAD患者預后情況分為存活組82例，死亡組22例；比較不同組靜脈血D-二聚體和MMP-9水平，并分析AAD患者血清D-二聚體、MMP-9水平與臨床主動脈風險評分的相關性。 結果 AAD組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對照組，且心肌梗死組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。Pearson相關性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風險分數呈正相關（r = 0.672、0.568，均P < 0.05）。 結論 AAD患者的D-二聚體和MMP-9水平均顯著升高，D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風險越高，密切監測兩指標對臨床AAD的診斷和預后具有重要的應用價值。

[關鍵詞] 急性主動脈夾層；D-二聚體；基質金屬蛋白酶-9；心肌梗死

[中圖分類號] R543.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（a）-0144-04

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum D-dimer and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） in patients with acute aortic dissection （AAD）. Methods From January 2014 to October 2016， 104 patients with AAD admitted in the Central Hospital of Wuhan （"our hospital" for short） as AAD group， 96 patients with myocardial infarction as myocardial infarction group and 100 healthy people carried the physical examination in our hospital at the same period were selected as control group. According to the prognosis， all the AAD patients were divided into survival group （82） and death group （22）. Levels of D-dimer and MMP-9 in different groups of venous blood were compared， and the correlation between the levels of serum D-dimer， MMP-9 and clinical aortic risk score in AAD patients was analyzed. Results The levels of serum D-dimer and MMP-9 in AAD group were significantly higher than those of the myocardial infarction group and control group， and the myocardial infarction group was significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum D-dimer and MMP-9 in the death group were significantly higher than those in the survival group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Pearson correlation analysis showed that levels of serum serum D-dimer and MMP-9 were positively correlated with risk score （r = 0.672， 0.568， all P < 0.05）. Conclusion The levels of D-dimer and MMP-9 in the patients with AAD are significantly increased. The higher the level of D-dimer and MMP-9， the higher the risk of death， closely monitoring the two indicators has important application value in the diagnosis and prognosis of clinical AAD.

[Key words] Acute aortic dissection； D-dimer； Matrix metalloproteinase-9； Myocardial infarction

急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是臨床上常見的心血管急危重癥，該病病情發展突然且兇險，如不給予及時有效的治療，臨床死亡率較高。因此，快速準確地對ADD進行診斷具有十分重要的意義[1]。目前，臨床主要通過觀察臨床體征和超聲心電圖、主動脈CT血管造影（CTA）或磁共振等影像學檢查[2]診斷AAD。但這些診斷技術所需的時間較長，不適用于生命體征不穩定的AAD患者，且不能反映患者疾病變化情況。此外，AAD與心肌梗死或其他急性心臟疾病臨床表現十分相似，不易辨別，若未及時得到準確的診斷和治療很可能導致AAD患者死亡[3]。D-二聚體是交聯纖維蛋白降解過程中的產物，可以反映機體纖溶凝血情況，而基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）則是膠原蛋白降解的重要酶[4]，兩者與AAD發生、發展密切相關[4]。本研究通過對AAD患者血漿D-二聚體、MMP-9進行檢測，旨在探討AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平變化及其對AAD的早期輔助診斷的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月～2016年10月收治于武漢市中心醫院（以下簡稱“我院”）的104例AAD患者作為AAD組。選取我院同期急性心肌梗死患者96例作為心肌梗死組，所有患者經皮選擇性冠狀動脈造影術、心電圖檢查、病史、心肌酶譜檢查確診。另選取同期我院體檢健康者100名作為對照組。納入標準：①所有患者均有胸部撕裂樣疼痛癥狀，癥狀出現時間小于3 d；②患者診斷明確，經CT血管造影確診；③臨床資料完整，實驗室檢查數據完整；④患者及家屬對研究知情同意。排除標準：①胸主動脈瘤壁內血腫和外傷性胸主動脈夾層患者；②合并先天性心臟病和先天性血管發育異常患者；③合并血液系統疾病患者；④有近期手術史患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情同意。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

AAD組接受治療后的第1天抽取患者靜脈血液，并檢測血漿中D-二聚體和MMP-9水平。心肌梗死組患者和對照組均在入院時進行血液D-二聚體和MMP-9水平測定。對AAD患者體征和臨床檢驗數據進行記錄，并進行風險評分。發病15 d開始進行覆膜支架腔內隔絕治療，并記錄AAD患者治療效果。根據AAD患者預后情況分為存活組82例，死亡組22例。比較不同預后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平，并分析AAD患者血清D-二聚體、MMP-9水平與臨床主動脈風險評分的相關性。

1.2.1 血清D-二聚體檢測 各組研究對象于入院24 h內采集5 mL靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集上清存放于-80℃。D-二聚體檢測采用定量免疫比濁法檢測，試劑盒購自安徽伊普諾康生物工程有限公司，按照試劑說明書操作。

1.2.2 血清MMP-9檢測 各組研究對象于入院24 h內采集5 mL靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集上清存放于-80℃。MMP-9檢測采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒購自上海卡邁舒生物科技有限公司，按照試劑說明書操作。

1.2.3 風險評估 依據急性主動脈疾病的治療措施和確診手段總結了AAD的12項臨床風險指標，根據急性主動脈夾層的風險評分辦法[5]將其分為三類：高風險體征、高風險疼痛特征以及高風險誘因。AAD的評分標準：三類中都沒有臨床風險的為0分；每一類中出現臨床風險的為1分；若具備三個高危特征類別每類別中的任意一條，則記為1分；各項得分之和就是AAD的總得分，最高分為3分。

1.3 隨訪

以患者入院就診為隨訪觀察起始時間，隨訪方式包括電話、復診相結合。末次隨訪時間2018年2月，隨訪時間16～36個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson分析；以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者風險分數比較

AAD組和心肌梗死組的風險評分分別為（2.00±0.46）、（0.32±0.13）分；AAD組的風險評分顯著高于心肌梗死組，差異有統計學意義（t = 5.873，P < 0.05）。

2.2 各組血清D-二聚體和MMP-9水平的比較

AAD組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對照組，心肌梗死組血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 不同預后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平比較

死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表3。

2.4 AAD患者血清D-二聚體和MMP-9與風險分數的相關性

Pearson相關性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風險分數呈正相關（r = 0.672、0.568，均P < 0.05）。

3 討論

AAD是指當內膜存在破口時，主動脈腔中的血液通過破損處進入主動脈壁中層，從而形成夾層血腫，且在血流壓力的作用下，逐漸在主動脈中層內擴展[6-7]。該病發病急、兇險、病死率高，需進行及時有效的搶救。由于解剖部位上主動脈與心臟毗鄰，且AAD與心肌梗死及其他心血管疾病臨床癥狀和體征較為相似，給臨床診斷帶來一定的難度。目前，臨床上主要通過影像學的方法對AAD進行診斷，但影像學診斷技術所需的時間較長，不適用于生命體征不穩定的AAD患者[7-9]。此外，影像診斷技術價格比較昂貴，且需要搬動患者，搬動過程中容易動脈瘤破裂，將造成嚴重后果。因此，尋找高靈敏度和高特異性的疾病標志物對AAD診斷和治療具有重要意義。

D-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，與纖溶活性和凝血功能密切相關，是臨床診斷血栓的有效指標[10]。目前，已有研究報道AAD患者D-二聚體水平異常升高[11-12]。本研究結果發現，AAD組患者血清D-二聚體水平顯著高于心肌梗死組和對照組，心肌梗死組血清D-二聚體水平顯著高于對照組。其可能原因是AAD患者的主動脈內膜發生破損從而與中層分離，而破損處的凝血系統被激活[13-14]；此外，血液流進假腔的速度比較緩慢容易促進血栓的形成，從而激活纖溶系統。凝血系統和纖溶系統的激活會直接導致D-二聚體水平的升高[15]。心肌梗死患者發生血栓的血管數量與體積均較主動脈少，也可引起血清D-二聚體異常升高，但對全身纖溶系統和凝血系統的影響相對較低[16]。因此，D-二聚體水平顯著低于AAD患者。

MMP-9為細胞外基質降解所必需的內源性蛋白酶，是細胞外基質的重要生理性調節物質之一，對細胞外基質成分的合成與降解發揮著十分重要的作用[17]。本研究發現，AAD組患者血清MMP-9水平顯著高于心肌梗死組和對照組，心肌梗死組患者血清MMP-9水平顯著高于對照組，其主要原因是當發生AAD時，受累的主動脈壁外膜滋養層血管腔及其周圍浸潤的巨噬細胞釋放的MMP-9增多，從而導致外膜彈力蛋白受到破壞，且進一步浸潤到細胞外基質造成結構蛋白廣泛破壞[18-19]。相對于AAD患者來說，心肌梗死組血清MMP-9則較低，這與心肌梗死的發病機制主要是冠狀動脈粥樣斑塊破潰，血栓形成有關，而這種病變引起的MMP-9升高作用遠低于主動脈壁中層破裂的作用[20-22]。

本研究還對不同預后AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平進行了比較，結果死亡組患者血清D-二聚體、MMP-9水平顯著高于存活組。提示AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風險越高。從Pearson相關性分析顯示，AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風險分數呈正相關，提示臨床上可以通過對AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平的觀察，為患者預后判斷提供依據。

本研究依然存在一些局限性。回顧研究的研究主體多為胸痛患者，這就容易導致非典型AAD患者的遺漏。此外，本研究AAD組、存活組及死亡組中的AAD患者血清D-二聚體和MMP-9水平比先前文獻[4-5，14]中報道的均高，這可能與本研究選定在患有主動脈夾層的特定人群有關。為克服這個限制，我們應該在診斷流程圖指導下收集急診胸痛患者，并通過多中心、大樣本進行前瞻性驗證。

綜上所述，AAD患者的D-二聚體和MMP-9水平均較正常組顯著升高，血清D-二聚體和MMP-9水平越高，則死亡風險越高；AAD患者血清D-二聚體水平和MMP-9均與風險分數呈正相關。這對臨床AAD的診斷、治療和預后具有重要價值。

[參考文獻]

[1] Nienaber CA，Clough RE. Management of acute aortic dissection [J]. Lancet，2015，385（9970）：800.

[2] 宋云方.急性主動脈夾層并發全身炎癥反應中血小板活化情況分析[J].實驗與檢驗醫學，2017，35（4）：588-591.

[3] Nazerian P，Mueller C，Soeiro AM，et al. Diagnostic Accuracy of the Aortic Dissection Detection Risk Score Plus D-Dimer for Acute Aortic Syndromes：The ADvISED Pro-spective Multicenter Study [J]. Circulation，2018，137（3）：250-258.

[4] 朱偉棟.D-二聚體檢測在急性主動脈夾層急診早期診斷中的意義[J].中華衛生應急電子雜志，2017，3（4）：232-234.

[5] 周永年，郭繼強，郭燦燦，等.D-二聚體在主動脈夾層診斷和鑒別診斷中的應用價值.中國藥物與臨床，2017， 17（6）：875-876.

[6] 陳潔，曲秀芬，于陽.D-二聚體檢測在主動脈夾層中的應用[J].中國循證心血管醫學雜志[J]，2017，9（9）：1147-1148，1150.

[7] Hiroki W，Nobuyuki H，Yuji S，et al. Diagnostic test accuracy of D-dimer for acute aortic syndrome：systematic review and meta-analysis of 22 studies with 5000 subjects [J]. Sci Rep，2016，6：26893.

[8] Nitta K，Imamura H，Kashima Y，et al. Impact of a negative D-dimer result on the initial assessment of acute aortic dissection [J]. Int J Cardiol，2018，258：232-236.

[9] 張濤，江海.D-二聚體與超敏C反應蛋白在急性主動脈夾層診斷中的研[J].標記免疫分析與臨床，2017，24（6）：679-681.

[10] 駱嵩山，武義，覃麗萍.D二聚體濃度聯合血壓高對急性主動脈夾層的診斷價值[J].中國醫藥科學，2018，8（1）：247-249.

[11] Li W，Huang B，Tian L. Admission D-dimer testing for differentiating acute aortic dissection from other causes of acute chest pain [J]. Arch Med Sci，2017，13（3）：591-596.

[12] 張倩，伏煒皓，邱莉.血清HMGB1和MMP9水平對急性主動脈夾層的診斷價[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2018，6（1）：76.

[13] Kurihara T，Shimizu-Hirota R，Shimoda M. Neutrophil-derived matrix metalloproteinase 9 triggers acute aortic dissection [J]. Circulation，2012，126（25）：3070-3080.

[14] 羅永兵，胡春申，鄧淑霞，等.基質金屬蛋白酶9與急性A型主動脈夾層患者長期預后的相關[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（6）：595-598.

[15] Vianello E，Dozio E，Rigolini R，et al. Acute phase of aortic dissection：a pilot study on CD40L，MPO，and MMP-1，-2，9 and TIMP-1 circulating levels in elderly patients [J]. Immun Ageing，2016，13（1）：9.

[16] 李江，張靜.艾司洛爾控制急性I型主動脈夾層心率的療效觀察[J].現代診斷與治療，2017，28（15）：2793-2794.

[17] 陳文森，倪布清，張衛紅，等.急性Stanford A型主動脈夾層患者術后醫院感染疾病負擔和直接經濟負擔分析[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（12）：2726-2728.

[18] Funakoshi H，Mizobe M，Homma Y，et al. The diagnostic accuracy of the mediastinal width on supine anteroposterior chest radiographs with nontraumatic Stanford type A acute aortic dissection [J]. J Gen Fam Med，2018，19（2）：45-49.

[19] 曹鈺，李東澤.急性主動脈夾層的早期診斷和評估[J].西部醫學，2017，29（12）：1633-1636.

[20] 李九紅，劉英，謝霞，等.急性主動脈夾層術后低氧血癥肥胖患者的逐步肺復張治療[J].護理學雜志，2017，32（14）：10-12.

[21] Erbel R. Hypotensive Systolic Blood Pressure Predicts Severe Complications and In-Hospital Mortality in Acute Aortic Dissection [J]. J Am Coll Cardiol，2018，71（13）：1441-1443.

[22] 肖晶晶.主動脈夾層術后急性腎功能衰竭患者的CRRT治療效果分析[J].中國現代醫生，2016，52（12）：78-80.

（收稿日期：2018-04-13 本文編輯：任 念）