新核酸藥：讓抑癌基因不再“沉默”

孫玉松

對付惡性腫瘤，核酸藥物因良好的靶向性和治療效果，近年來受到了越來越多的關注?？茖W家仍在努力尋找新的靶向藥物和研究方向，在對付腫瘤時喚醒人體自身的免疫機能，讓抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。南開大學藥學院楊誠教授課題組研究了腫瘤惡性演進中抑癌基因共沉默現象，并針對這一現象設計了通過納米微球運載的人工單鏈環狀DNA，通過吸附miRNA以提高機體抑癌基因的表達水平，從而抑制腫瘤進展。今年8月出版的國際知名學術期刊美國癌癥協會會刊《癌癥研究》（Cancer Research）封面文章報道了楊誠教授課題組研究成果。

打破“共沉默”有助抑癌

近期，楊誠接受記者采訪時表示，腫瘤病人經常存在腫瘤細胞內抑癌基因低表達的現象，腫瘤中常出現多種抑癌基因共沉默導致腫瘤惡性程度增加的現象。傳統的抗腫瘤藥物大部分靶向單個癌基因而不是抑癌基因，特別是幾乎沒有能夠同時靶向多種抑癌基因的抗腫瘤藥物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分調動起它們的積極性，對付腫瘤或許會是另一種景象。”楊誠說道。

什么是基因共沉默呢？楊誠解釋說，基因沉默是指存在于生物體內的基因并沒有丟失或者損傷，但該基因不表達或表達量極低的現象?！昂腿艘粯樱鄠€基因都不‘講話，就是基因共沉默現象，這樣的沉默在對付腫瘤時是很可怕的。”楊誠形象地說道。

記者了解到，基因沉默是真核生物細胞基因表達調節的一種重要手段，也是生物醫學研究的熱點方向。

以往研究發現，多種腫瘤中KLF17、CDH1和LASS2三個抑癌基因低表達，且抑癌基因的共沉默與腫瘤患者生存期短相關性很強。現在研究已證實miRNA的異常調節與惡性腫瘤也有強相關性，許多miRNA經?？梢詫鄠€靶基因進行調控。

楊誠強調說，調節miRNA在細胞內的水平有可能同時釋放抑癌基因，打破其共沉默，未來有可能成為一種更加有效的腫瘤治療手段。研究發現，腫瘤中miRNA-9可同時抑制三個抑癌基因KLF17、CDH1和LASS2的表達。因此，科學家們正在努力實驗，以尋找減少miRNA-9在癌細胞內水平的辦法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高病人體內抑制基因的表達水平，有效地抵抗腫瘤。

新環狀DNA成“吸附”海綿

楊誠告訴記者，他們在研究中設計了一種特殊的單鏈環狀DNA（CSSD），環狀DNA是一類共價閉合的DNA。該環狀DNA的設計是模擬體內存有的環狀RNA（circRNA）， circRNA在進化上具有高度保守性，并且比線性RNA更穩定。“最近的研究發現，一些circRNAs含有miRNA結合位點，能夠作為miRNA‘海綿吸附miRNA。我們通過設計富含miRNA結合位點的環狀DNA來模擬circRNA特性，以進一步提升它在人體內的穩定性，讓它吸附miRNA-9，抑制其功能。”

楊誠介紹說，他們課題組設計了多種CSSD，其中一種包含連續多個miRNA-9吸附位點的人工環狀單鏈DNA（CSSD-9），具有較好的穩定和抗降解性。

實驗研究結果也驗證了當初的設想。結果顯示，CSSD能夠通過吸附致癌miRNA-9，釋放抑癌基因KLF17、CDH1和LASS2，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”現象，這些抑癌基因在癌細胞內活力增加，表達提升，從而有效地抑制了腫瘤進展和轉移。研究結果表明，在肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等miRNA-9含量較高的腫瘤中，這一新型環狀DNA藥物具有明顯的吸附效果，可以充分調動抑癌基因的積極性和主動性。

新靶點藥前景廣

楊誠告訴記者，在體內體外的實驗中發現，他們開發設計的人工單鏈環狀DNA對于正常細胞和小鼠各臟器都沒有明顯的毒性作用，且對小鼠免疫有一定的增強。因此，這項研究提出了一種新的并且穩定有效的miRNA抑制劑—CSSD來釋放串聯“共沉默”的抑癌基因。“從吸附miRNA釋放共沉默的抑癌基因的角度看，我們的研究或許為腫瘤的治療提供了一個多靶點潛在抗腫瘤藥物?！睏钫\略帶興奮地說道，“雖然前路依然漫長，但總算邁出了第一步。”

記者了解到，楊誠的研發方向主要針對表觀遺傳調控惡性腫瘤轉移的分子機制及非編碼核酸藥物開發。此前，在國際上首次報道的多西環素“老藥新用”抗腫瘤靶點PAR1，就是楊誠團隊的研究成果。如今，這一研究作為新型靶向藥已進入了Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗階段。

“條條大路通羅馬，每個靶點值萬金。”在生物靶向藥物研究開發領域，素來流傳著這樣一句話：每一個藥物研發的靶點都可能是一個上十億上百億美金的重磅產品，也可能最終會投入巨大，收獲寥寥。而這一次，楊誠和他的團隊無疑又打開了對抗腫瘤的一扇新門。

（本文轉自《科技日報》）