嗎啡控釋片、雙氯芬酸聯(lián)合塞來昔布治療轉移性骨癌痛的臨床療效

張欣，李濤，何釗

青海省人民醫(yī)院骨科，西寧810007

轉移性骨癌痛是腫瘤疼痛常見類型之一，是惡 性腫瘤發(fā)生骨轉移后出現(xiàn)的一種骨痛，發(fā)展迅速，病死率高[1-2]。其臨床表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，有時會出現(xiàn)短暫的爆發(fā)性疼痛，嚴重影響患者的生活質量。藥物治療能有效控制疼痛，提高患者的生活質量[3]。嗎啡是世界衛(wèi)生組織推薦的控制癌痛的重要藥物之一，嗎啡控釋片為強效中樞性鎮(zhèn)痛藥，主要用于晚期腫瘤患者第三階梯止痛，長期應用可產生耐受性和成癮性[4-5]。雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥，在痛風、術后疼痛等治療中有較好的療效[6]。既往使用嗎啡控釋片聯(lián)合雙氯芬酸治療癌痛，但是兩種藥物聯(lián)合治療轉移性骨癌痛效果并不顯著[7]。塞來昔布是一種口服的特異性環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制藥，對血小板水平無明顯影響[8-9]。本研究旨在探討嗎啡控釋片、塞來昔布聯(lián)合雙氯芬酸治療轉移性骨癌痛的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2017年1月于青海省人民醫(yī)院治療的90例轉移性骨癌痛患者為研究對象。納入標準：①影像學檢查確診為骨轉移；②入院前無阿片類藥物濫用史；③無精神疾病，語言表達能力正常。排除標準：①入院前存在惡心嘔吐、尿潴留者；②妊娠及哺乳期婦女；③對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將90例患者分為觀察組45例及對照組45例（5例中途退出研究）。觀察組45例患者中，男26例，女19例；年齡21～66歲，平均（44.56±8.32）歲；疾病類型：25例肺癌，13例鼻咽癌，7例乳腺癌。對照組40例患者中，男22例，女18例；年齡19～65歲，平均（43.78±9.16）歲；疾病類型：23例肺癌，11例鼻咽癌，6例乳腺癌。兩組患者的性別、年齡、疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予嗎啡控釋片10 mg/d口服，雙氯芬酸100 mg/12 h，根據疼痛情況遞減藥量。觀察組在對照組的基礎上加用塞來昔布200 mg口服，每天2次。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)及嗎啡使用量，并記錄不良反應發(fā)生情況。疼痛評估采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）法[10]：0 分表示無痛，分值越高，疼痛感越強。療效評定標準[11]：顯效，無明顯癥狀，疼痛感消失；有效，臨床癥狀改善，疼痛感基本消失；無效，臨床癥狀無明顯改善甚至加重；顯效+有效為總有效。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為95.56%（43/45），高于對照組的77.50%（31/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.128，P=0.013）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 治療前后VAS評分的比較

治療前，兩組患者的VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的VAS評分較本組治療前均降低（P＜0.05），且治療后7、14、28天觀察組患者的VAS評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后VAS評分的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后VAS評分的比較（± s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=45）對照組（n=40）t值P值治療前8.53±0.67 8.49±0.69 0.271 0.787治療后7天3.92±0.87*4.65±0.88*3.841 0.000治療后14天3.21±0.84*3.96±0.87*4.040 0.000治療后28天2.67±0.75*3.45±0.83*4.552 0.000

2.3 治療前后爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)的比較

治療前，兩組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)較本組治療前均減少（P＜0.05），且治療后7、14、28天觀察組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)的比較（± s）

表3 兩組患者治療前后爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)的比較（± s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=4 5）對照組（n=4 0）t值P值4.0 2±0.7 1 4.1 1±0.8 0 0.5 5 0 0.5 8 4 2.8 4±0.8 1*3.5 6±0.9 1*3.8 6 0 0.0 0 0 2.5 1±0.7 1*3.2 5±0.7 9*4.5 4 9 0.0 0 0 2.0 1±0.6 1*2.7 2±0.7 0*4.9 9 7 0.0 0 0治療前治療后7天治療后1 4天治療后2 8天

2.4 治療后嗎啡使用劑量的比較

治療后7、14、28天觀察組患者嗎啡使用量均明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者治療后嗎啡使用量的比較（mg，± s）

表4 兩組患者治療后嗎啡使用量的比較（mg，± s）

組別觀察組（n=4 5）對照組（n=4 0）t值P值5 3.2 1±1 7.0 5 8 2.0 9±1 6.7 4 7.8 6 2 0.0 0 0 6 6.8 4±1 8.1 2 1 0 4.5 3±1 9.2 4 9.2 9 8 0.0 0 0 8 4.5 2±2 1.0 4 1 3 2.5 4±2 5.7 2 9.4 6 1 0.0 0 0治療后7天治療后1 4天治療后2 8天

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者嗜睡、頭暈及便秘發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者惡心嘔吐、呼吸抑制、外周水腫發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

轉移性骨癌痛屬于慢性疼痛疾病，通常是由于腫瘤細胞對骨膜上器官施加了一定的刺激，或損傷感覺神經末梢，若不及時治療可引發(fā)劇烈疼痛，導致病情逐漸加重，降低患者的生活質量[12]。其發(fā)病機制較為復雜，炎性反應是一個重要原因。相關研究表明，腫瘤細胞及相關免疫細胞釋放大量炎性細胞因子，炎性細胞因子及腫瘤引起的繼發(fā)性外周神經敏化可能參與了轉移性骨癌痛的形成[13-14]。

嗎啡控釋片是世界衛(wèi)生組織重點推薦的藥物之一，可有效改善轉移性骨癌痛患者的疼痛癥狀；雙氯芬酸為苯乙酸類抗炎鎮(zhèn)痛藥，但其也會使機體中樞神經興奮，且對患者呼吸系統(tǒng)有一定的阻滯。有研究顯示，塞來昔布聯(lián)合阿片類藥物具有良好的鎮(zhèn)痛效果[15-16]。塞來昔布的作用機制是通過抑制COX-2的活性降低前列腺素類物質的分泌，是一種COX-2特異性抑制藥，具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用[17]。

本研究結果顯示，嗎啡控釋片、塞來昔布聯(lián)合雙氯芬酸治療的患者的總有效率高達95.56%，明顯高于使用嗎啡控釋片聯(lián)合雙氯芬酸治療患者的77.50%，說明嗎啡控釋片、雙氯芬酸聯(lián)合塞來昔布治療轉移性骨癌痛可有效提高臨床效果。且3種藥物聯(lián)合治療的患者在治療后7、14、28天嗎啡使用量均明顯少于嗎啡控釋片聯(lián)合雙氯芬酸治療的患者，嗜睡、頭暈及便秘發(fā)生率也明顯低于嗎啡控釋片聯(lián)合雙氯芬酸治療的患者，說明嗎啡控釋片、雙氯芬酸聯(lián)合塞來昔布治療轉移性骨癌痛安全有效，降低嗎啡控釋片用量的同時也降低其不良反應發(fā)生率。分析其原因是因為塞來昔布通過控制因腫瘤破壞產生的炎性反應，從而抑制外周痛覺感受器的刺激而達到協(xié)同止痛目的，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，減少嗎啡用量，最終減少了與嗎啡相關的不良反應，提高了患者對藥物的耐受性。吳昊[18]的研究結果顯示，塞來昔布可有效改善轉移性骨癌痛患者的臨床癥狀，降低疼痛感。本研究結果顯示，嗎啡控釋片、雙氯芬酸聯(lián)合塞來昔布治療的患者的VAS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均明顯低于嗎啡控釋片聯(lián)合雙氯芬酸治療的患者，與上述觀點基本一致，說明嗎啡控釋片、雙氯芬酸聯(lián)合塞來昔布可有效降低患者的VAS評分。分析原因是因為雙氯芬酸可以修復損壞的軟骨組織，更快的吸收速度可以加快軟骨組織的合成；塞來昔布是新型的非類固醇類抗炎藥，安全性更好，對血液系統(tǒng)的影響較輕微，且可以通過抑制外周和中樞COX-2有效緩解各種骨關節(jié)慢性疼痛。

綜上所述，對轉移性骨癌痛患者應用嗎啡控釋片、塞來昔布聯(lián)合雙氯芬酸效果顯著，可有效改善患者疼痛情況，減少并發(fā)癥，值得推廣與應用。