良性特發性眼瞼痙攣的研究與治療新進展

趙晶晶

眼瞼痙攣是一種非隨意性眼輪匝肌過度收縮所致的眼瞼閉合，屬于局限性肌張力障礙性疾病的范疇。可單獨發生于眼瞼或者伴隨身體其他部位癥狀，造成特殊體征與功能障礙。眼瞼痙攣根據發病原因分為良性特發性眼瞼痙攣(benign essential blepharospasm，BEB) 與繼發性眼瞼痙攣兩大類。BEB為原發性、特發性和自發性眼瞼痙攣的統稱，無明確病因且治療難度大。多種明確病因導致的眼瞼痙攣稱為繼發性眼瞼痙攣，病因復雜多樣，治療更為棘手。

1 臨床表現

本病發病早期表現為多類型非痙攣性眼部癥狀，包括瞬目運動頻繁、睜眼無力、眼瞼下垂、干眼、畏光。病情逐漸進展后表現為非隨意性強直性眼肌閉合。瞬目頻率隨病程增長逐漸增快，一般達到某一固定頻率后長期穩定。少數病例瞬目頻率繼續加快而導致功能性視物障礙甚至持續性閉眼，并呈現皺眉、張口、噘嘴等古怪表情，嚴重影響工作、生活與社會活動。“感覺詭計”為初期典型特異性體征，即觸摸額頭、眼瞼、下頜等特定位置、按摩眼瞼、佩戴墨鏡、咀嚼、唱歌后，眼瞼痙攣減輕甚至暫時消失[1]，具有診斷指導意義。先以單側眼瞼異常閉合為起始，后逐漸波及同側面部、頸部，甚至肩部肌肉，隨后發展為雙側眼瞼異常閉合與其他部位肌肉異常收縮。極少數患者未經治療可自愈。Shorr等將眼瞼痙攣分為5個級別，0級為無痙攣；Ⅰ級為受外界刺激后眼瞼不自主瞬目次數明顯增多；Ⅱ級為輕度，眼瞼肌肉輕微顫動，無功能障礙；Ⅲ級為中度，眼瞼肌肉痙攣明顯伴輕度功能障礙；Ⅳ級為重度，眼瞼肌肉痙攣明顯伴嚴重功能障礙，影響閱讀和工作[2]。長期眼瞼痙攣導致眼周皮膚松弛、鼻根部與外眥外側大量橫向深層皺紋、瞼裂高度變窄、上瞼下垂、痙攣性瞼內翻、眼表刺激癥狀。BEB患者常伴隨慢性焦慮或抑郁情緒，或于發病前有某些誘因導致焦慮或抑郁狀態，故BEB亦屬于心身疾病范疇[3]。

2 流行病學特征

眼瞼痙攣在世界各國患病率各有不同，美國為17/10萬，歐洲為36/10萬，日本為12/10萬，英格蘭為30/10萬，意大利南部為133/10萬[4]。好發于成年人且在50～70歲多發，女性發病年齡一般比男性晚4.7年。不同國家地區的性別患病率有所差別，英格蘭、埃及、歐美的眼瞼痙攣患者男女比例為1∶2～3，而日本的眼瞼痙攣患病率無性別差異[5]。臺灣眼瞼痙攣年平均發病率為10/10萬，其中男性為7/10萬，女性為12/10萬；發病高峰期為50～59歲；城市生活的人患病風險更大[6]。大部分眼瞼痙攣呈散發狀態，僅20%～30%的病例有家族史[7]。

3 影響因素

近年來眼瞼痙攣與干眼的相互促進關系成為研究熱點。BEB發病前多數患者有干眼癥狀[8]，推測瞬目異常增多、淚膜不穩定及淚液分泌不足可誘發眼瞼痙攣發生[9]。多數眼瞼痙攣患者長期合并干眼，因為淚膜異常與眼表刺激增加三叉神經敏感性，增大其對中樞神經刺激強度，繼而發動更多神經沖動誘發或加劇眼瞼痙攣癥狀。而長期肌肉痙攣收縮和瞼緣張力增高又促使眼表淚膜穩定性破壞，造成干眼發生或加重[10]。

眼部組織損傷是BEB發病的危險因素，一過性意識障礙的頭面部外傷史與BEB發病有一定相關性。眼部與頭面部外傷引起基底節或腦干病變，其在修復過程中產生神經元不尋常芽生、脫髓鞘、炎性改變、氧化應激、假突觸傳遞、中樞突觸重構等病理生理變化，最終導致局灶性肌張力障礙的發生[11]。

焦慮與抑郁是BEB發病的獨立危險因素。大多數患者長期伴隨焦慮和抑郁等精神障礙，背負沉重心理壓力，嚴重影響身心健康；抗焦慮或抗抑郁藥物治療可短期緩解BEB癥狀。很多患者在BEB發病前經歷過應激性事件[12]；還有一些患者發生BEB一段時間后逐漸出現焦慮與抑郁。焦慮、抑郁和應激初發期可觸發皮質醇水平急劇升高，而慢性焦慮導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋性抑制，使皮質醇水平逐漸下調，降低紋狀體多巴胺水平，增強三叉神經瞬目反射，誘發眼瞼痙攣發生并誘導其加重[13]。

咖啡飲用史是BEB的保護因素。咖啡的主要成分咖啡因具有甲基黃嘌呤類活性，屬于腺苷受體(adenosine receptor，AR)非選擇性拮抗劑。攝入體內的咖啡因可對分布于紋狀體的膽堿能細胞中高表達的A1R產生拮抗作用，對基底神經節功能失調進行調控，進而緩解眼瞼痙攣癥狀。

4 發病機制

BEB的發病機制尚未完全闡明。多數學者支持其可能與腦部基底節損害，黑質-紋狀體γ-氨基丁酸能神經元功能低下導致多巴胺能受體超敏或多巴胺遞質失衡，膽堿能神經過度活躍有關。還有學者認為遺傳易患性內在因素與環境、心理等外在因素共同作用下造成大腦皮質抑制降低，引發相關神經肌肉異常興奮而誘發BEB[14]。

早年發現部分BEB呈家族性發病[15]，并且BEB家系中有高達27%的一級親屬罹患包括BEB在內的各類局灶性肌張力障礙性疾病，提示BEB有遺傳易感性與家族聚集性[16]，然而基因檢測卻未確定致病基因[11]。與之相反，Hallett M研究發現BEB是一種低外顯率的常染色體顯性遺傳的肌張力障礙[5]。對BEB患者進行多種運動障礙臨床表現的疾病可能相關的151種基因檢測，結果顯示絕大多數BEB患者均具有一種或一種以上運動障礙臨床表現的疾病相關基因突變，提示BEB與其他肌張力障礙性疾病均存在遺傳學基礎[17]。其中，CIZ1基因突變與SYNE1基因突變的發生率較高，提示此兩種基因突變可能與BEB發生密切相關。

5 鑒別診斷

干眼有干眼癥狀與體征，無眼瞼輪匝肌痙攣性收縮體征。張力廢用常因神經變性疾病引起，表現為提上瞼肌受抑制或者收縮障礙，肉毒桿菌治療無效。Meige綜合征伴有特發性眼瞼痙攣-口下頜肌張力障礙，有些伴隨頸部與上肢肌張力障礙，多雙側發病。偏側面肌痙攣伴有單側面部肌肉非隨意陣攣性抽動，無神經系統陽性體征。重癥肌無力眼肌型表現為上瞼下垂與復視，晨輕暮重，肌注新斯的明有效。反射性眼瞼痙攣多見于偏癱患者，非癱瘓側眼瞼被分開上下瞼后激發眼瞼痙攣，分開力量越大，痙攣越劇烈。

6 治療方法

目前BEB常見療法為心理疏導、口服西藥、肉毒桿菌毒素局部注射、中醫藥治療、經顱磁刺激、眼肌封閉法、外科手術等。但無論哪種療法均存在效果有限、維持時間短、易復發、副作用明顯等不足之處，因此近年來很多學者開展聯合治療研究并取得理想療效與安全性。

6.1 口服西藥 BEB口服西藥包括卡馬西平、奧卡西平、安定類、苯妥英鈉、托吡酯等[18]，涉及抗情感障礙、抗焦慮、抗驚厥、鎮靜劑等藥物類型。單獨使用療效不甚理想，僅部分緩解BEB與焦慮抑郁癥狀，且易出現皮疹、嗜睡等不良反應。

6.2 眼輪匝肌封閉法 使用局部麻醉藥物封閉眼輪匝肌與交感神經節，可阻止鈉離子進入細胞與去極化過程，抑制動作電位傳導；阻滯交感神經和節后神經纖維，降低血管平滑肌緊張度，達到抑制眼瞼痙攣的作用。操作簡單，價格低廉，但治療效果有限，作用維持時間較短[19]。

6.3 A型肉毒桿菌毒素局部注射 A型肉毒桿菌毒素為大分子蛋白毒素，經內源性蛋白水解酶或外源性蛋白水解酶切割為雙鏈后發揮毒性。肉毒毒素治療眼瞼痙攣有效率高，作用機制為其神經毒分子與眼瞼神經肌肉接頭的乙酰膽堿能前突受體結合，通過化學去神經作用抑制神經突觸接頭的鈣離子內流，下調膽堿能神經末梢釋放乙酰膽堿的數量，降低肌梭本體感受器沖動傳入，肌纖維收縮能力下降，最終對眼周痙攣肌肉產生麻痹作用[20]。缺點是療效持續短且注射劑量大；長期應用毒性蓄積，并出現眼裂閉合不全、上瞼下垂、口角歪斜等并發癥[21]。

6.4 中醫藥療法 中醫學將眼瞼痙攣納入“胞輪振跳”“筋惕肉”“目”等范疇，認為肝脾兩虛、氣血不和、營衛不調、風火內生在眼瞼痙攣發病機制中有重要作用。脾氣虛弱升舉無力致眼瞼下垂與睜眼無力等癥狀；肝氣不足使機體升降調節作用失衡，致眼瞼無法維持穩定位置；肝氣疏泄差致肝郁化火，導致氣機失調，加重眼瞼痙攣。使用中藥內服、針灸、內服聯合針灸法治療眼瞼痙攣均獲得良好效果且安全可靠[22-24]。

6.5 經顱磁刺激療法 經顱磁刺激療法的作用原理為磁場能明顯抑制神經細胞過度放電所誘導的電場迅速大幅變化，改善細胞微循環，抑制自由基形成，促進神經細胞分化并增加神經營養因子表達。外加頻率相同且波幅較強的電磁場，可使神經細胞電活動隨外加電磁場產生頻率同步化，消除神經細胞異常電活動，從而消除異常神經沖動導致的眼瞼痙攣[25]。

6.6 手術治療 使用以上方法均不能有效控制眼瞼痙攣的重度患者可考慮手術治療。早年面神經切斷術與硅膠帶額肌懸吊術因手術效果差易復發已被淘汰。面神經血管隔離術雖成功率高，效果確切，但需開顱操作且手術風險大而較難被患者接受。眶周眼肌切除術具有既切除所有參與眼瞼痙攣的肌肉組織，保留維持閉瞼功能的瞼板前輪匝肌，又改善眼周外觀、瘢痕相對隱匿的優點，在重度眼瞼痙攣患者中獲得較高接受度與較好療效。

6.7 綜合治療 近年來眼瞼痙攣的綜合治療獲得較大進展，大幅提高治療有效率的同時降低復發率與副作用發生率。復方樟柳堿顳淺動脈旁注射廣泛應用于BEB治療并獲得良好效果。其主要成分包括氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因。氫溴酸樟柳堿為抗膽堿藥物，可解除微血管痙攣、松弛平滑肌，阻斷異常神經信號傳遞。鹽酸普魯卡因可擴張微動脈并增加組織供氧，顳淺動脈旁注射可改善眼瞼供血，維持神經肌肉正常興奮性，阻斷病灶對中樞神經核惡性刺激，阻斷異常神經沖動[26]。復方樟柳堿可與丹紅注射液[27]、毫針排刺[28]、針刺按摩穴位[29]、肉毒桿菌毒素注射[30]等多種中西療法聯合應用，治療眼瞼痙攣有效率高達94.12%～100%，且未見不良反應。

7 小結

BEB發病機制與基因學研究亟待深入開展。應重視心理狀態、焦慮抑郁與干眼對本病發生與進展的影響作用。輕度患者進行心理干預、中醫藥、眼輪匝肌封閉法治療，中重度患者進行肉毒桿菌毒素、經顱磁刺激、復方樟柳堿注射等治療，多種方法效果不佳者可切除眶周眼肌。多種療法聯合治療可提高療效、增加療效維持時間并降低副作用發生率。