牙槽突裂修復(fù)手術(shù)的研究進(jìn)展

胡越涵 宋慶高

【提要】 牙槽突裂是由于在胚胎發(fā)育時內(nèi)側(cè)鼻突與上頜突融合障礙導(dǎo)致的先天性顱面畸形，治療以骨移植為主。目前，在牙槽突裂的修復(fù)治療中，選擇手術(shù)時機(jī)和修復(fù)材料、添加各種輔助材料對成骨的影響，以及避免術(shù)區(qū)暴露、感染等，仍處于臨床探索并不斷改進(jìn)之中。本文對牙槽突裂修復(fù)治療中新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

唇腭裂是常見的顱面畸形，牙槽突裂在唇腭裂患者中的發(fā)生率約為75%[1]。隨著唇腭裂序列治療的不斷完善和普及，以及對于功能、美觀的更高要求，繼唇裂、腭裂修復(fù)術(shù)和語音訓(xùn)練之后，牙槽突裂的修復(fù)治療和牙列美觀性恢復(fù)日趨受到關(guān)注和重視。目前，牙槽突裂常用的修復(fù)方法為骨移植，其中髂骨松質(zhì)骨移植已成為牙槽突裂修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床治療中，對于手術(shù)時機(jī)、移植骨組織的選取尚存一些爭議。如何減少移植骨的暴露感染，保障移植骨組織的穩(wěn)定等，都是牙槽突裂修復(fù)治療的研究熱點(diǎn)。本文對牙槽突裂修復(fù)治療中新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)時機(jī)的選擇

上世紀(jì)70 年代，Boyne 等[2]提出二期牙槽突裂植骨術(shù)，即在唇腭裂整復(fù)術(shù)后，牙槽突裂植骨單獨(dú)進(jìn)行；根據(jù)患者年齡又可分為早期（2～5 歲）、中期（6～12 歲）、晚期（12 歲以上）。在越來越多牙槽突裂臨床修復(fù)經(jīng)驗中，二期牙槽突裂植骨術(shù)已成為牙槽突裂序列治療中常規(guī)的方案步驟之一。其中，多數(shù)研究提倡牙槽突裂患者的最佳植骨時間為9～11 歲，即恒尖牙未萌出、尖牙根尖形成1/2～2/3 時。骨移植術(shù)后有利于早期穩(wěn)定上頜弓、關(guān)閉口鼻瘺、恒尖牙的萌出，并為正畸排牙提供骨組織基礎(chǔ)，過早的植骨會影響上頜骨的發(fā)育，影響上頜牙弓的形態(tài)[3-4]。

Offert 等[5]對42 名在2～4 歲時進(jìn)行牙槽突骨移植的單側(cè)唇腭裂患者與29 名未行牙槽突裂骨移植患者進(jìn)行對比研究，將他們5 歲時的牙牙合模型用Goslon Yardstick 評價系統(tǒng)評價上下頜牙弓的關(guān)系，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)早期的牙槽突裂骨移植術(shù)對牙弓的發(fā)育存在負(fù)面影響。但是，他們認(rèn)為由此下結(jié)論還為時過早，希望能進(jìn)行長期追蹤觀察。

Brudnicki 等[6]對79 例平均年齡為2.5 歲以及67 例平均年齡為9.8 歲的牙槽突裂骨移植患者的10 歲時頭顱影像進(jìn)行測量、分析，發(fā)現(xiàn)早期骨移植術(shù)后，上頜骨垂直向發(fā)育無明顯差異，但是上頜骨前部的發(fā)育明顯受到抑制。

另有研究提出植骨年齡應(yīng)提前至5 歲左右，他們認(rèn)為目前并沒有明確證據(jù)證明早期骨移植修復(fù)牙槽突裂會影響上頜骨發(fā)育，相反，早期植骨成功率更高，并且可以提供足夠的骨量來支持上中切牙及側(cè)切牙的萌出，使牙萌出過程具有更好的穩(wěn)定性，而側(cè)切牙發(fā)育不全對混合牙列期的植骨成功率也是一個不利因素；此外，早期植骨也可以促進(jìn)正畸治療[7-8]。

2 修復(fù)材料的選取

目前，用于牙槽突裂植骨的骨組織有髂骨、肋骨、頦骨、顱骨、脛骨、人工骨等。根據(jù)牙槽突裂隙的大小、形狀以及患者自身的條件，選擇合適的骨源作為移植骨組織尤為重要。

2.1 自體骨

自體髂骨松質(zhì)骨移植已成為牙槽突裂治療的金標(biāo)準(zhǔn)，可提供豐富的松質(zhì)骨，取骨方法簡單，不需要特殊設(shè)備，手術(shù)時間短，其骨組織結(jié)構(gòu)也有利于牙齒萌出。但是，髂骨取骨術(shù)也存在手術(shù)風(fēng)險[8]。肋骨移植，術(shù)后則需要更長的愈合時間[9]。Caballera 等[10]建立幼豬牙槽突裂模型，骨移植術(shù)后30 d 發(fā)現(xiàn)肋骨組移植骨周圍圍繞著破骨細(xì)胞，并沒有與周圍骨組織連成一體，而同期手術(shù)的髂骨松質(zhì)骨組和組織工程移植物組鏡下都顯示有不成熟骨組織形成，其結(jié)構(gòu)與上頜骨相似。

髂骨、肋骨移植都屬于軟骨成骨，但是有報道認(rèn)為膜內(nèi)成骨是比軟骨內(nèi)成骨更好的自體骨移植骨源，膜內(nèi)成骨移植后比軟骨內(nèi)成骨更能抵抗吸收[11]。有研究將30 例20 歲以下的牙槽突裂患者分別給予髂骨移植（17 例）、下頜骨移植（12例）以及肋骨移植（1 例），術(shù)后6 個月及1 年的移植骨高度分析顯示，骨吸收主要發(fā)生在術(shù)后6 個月內(nèi)，1 年后膜內(nèi)骨以及軟骨內(nèi)骨的植骨成功率分別為91.67%和83.33%[12]。顱骨也是骨源選擇之一，顱骨膜內(nèi)成骨過程和上頜骨相似，但顱骨可利用的骨松質(zhì)有限，采集過程相對困難，并且還有潛在的硬膜外血腫與腦脊液滲漏的風(fēng)險，故不作為常規(guī)供區(qū)[13]。與髂骨、肋骨相比，下頜骨作為骨源的優(yōu)點(diǎn)在于取骨時不需要切開皮膚，不會給患者增添外在的瘢痕[14]。但是頦部骨量有限，當(dāng)修復(fù)裂隙過大時，不建議作此選項。

2.2 組織工程材料

任何自體骨移植的植骨區(qū)和取骨區(qū)都存在一定的風(fēng)險及并發(fā)癥，如術(shù)后長期疼痛、感覺異常、跛行、住院時間延長、感染、血腫、瘢痕、異位骨化等[15-16]。隨著材料學(xué)與生物學(xué)的發(fā)展，越來越多可降解、無毒、可吸收的骨材料被用于骨缺損的修復(fù)[17]。

多孔三維結(jié)構(gòu)的碳基生物活性支架在骨組織工程中對于細(xì)胞的生長、刺激、功能及礦化都是不可或缺的[18]。生物工程骨材料也運(yùn)用在牙槽突裂的修復(fù)中，如磷酸三鈣（Tricalcium phosphate，TCP）、羥磷 灰石（Hydroxyapatite，HA）、生 物 玻璃（Bioglass，BG）等。Takemaru 等[19]將HA 與膠原復(fù)合物形成的支架（HA/COL）放置于裂隙處，再將髂骨松質(zhì)骨填入剩余的空間，術(shù)后12 個月骨組織體積大于術(shù)后6 個月；而單純進(jìn)行髂骨松質(zhì)骨移植組術(shù)后12 個月骨量小于術(shù)后6 個月。術(shù)后影像學(xué)證實，實驗組中自體骨代替了HA/COL，形成了新的骨組織。該方法可減少取骨量、住院時間、后遺癥，并減輕患者精神壓力。目前，生物活性玻璃在修復(fù)頜骨缺損中的運(yùn)用也十分廣泛。與羥基磷灰石支架相比，3D 打印的生物玻璃顯示出了更好的抗壓性，可以促進(jìn)術(shù)區(qū)的血管生成，而更快的血管化也是骨再生成功與否的關(guān)鍵[20-21]。納米顆粒是一種大小不超過100 nm 的微型顆粒，其形態(tài)可為陶瓷顆粒、碳顆粒、聚合物等。與傳統(tǒng)的生物材料相比，納米顆粒型材料對骨缺損的修復(fù)有著更好的效果，可以促進(jìn)細(xì)胞功能，模擬成骨分化的途徑，加快骨再生，加速生物材料被骨組織替代，從而減少愈合時間。Nosouhian 等[22]在實驗狗的牙槽骨上分別設(shè)計20 個骨缺損，隨機(jī)分為HA、BG、納米HA、納米BG 以及空白對照組，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)材料相比，納米材料在修復(fù)骨缺損時成骨更快，可以縮短愈合時間。尤其是納米BG 在骨組織再生上更有優(yōu)越性，術(shù)后30 d 與60 d 時，其成骨量最高。

3 移植骨袋的密閉

牙槽突裂植骨術(shù)后常因術(shù)區(qū)移植骨感染導(dǎo)致手術(shù)的失敗。失敗常見原因之一為術(shù)區(qū)組織覆蓋不足，創(chuàng)口裂開，移植物暴露污染。臨床中常用牙槽突裂周圍臨近組織瓣進(jìn)行封閉，但對于一些裂隙較寬的患者，僅依靠臨近軟組織瓣是不夠的，特別是移植骨鼻底側(cè)的封閉。

3.1 自體瓣膜

Rahpeyma 等[23]在青春后期牙槽突裂患者骨移植手術(shù)中運(yùn)用改良血管化骨膜-結(jié)締組織夾層瓣（VIP-CT 改良皮瓣），在尖牙、前磨牙至第二磨牙遠(yuǎn)中腭部距離腭側(cè)牙齦緣2 mm處作切口，全層切開，自第二磨牙遠(yuǎn)中上皮下層作第二切口，垂直于第一切口，保留足夠的腭部覆蓋瓣厚度，平行于腭部組織表面潛行分離至第二前磨牙遠(yuǎn)中，再在組織分離的遠(yuǎn)端作第三切口，形成血管化骨膜-結(jié)締組織瓣，將組織瓣經(jīng)瓣基底部及牙槽突裂隙間的通道轉(zhuǎn)移到牙槽突裂隙區(qū)，進(jìn)行植骨區(qū)的封閉，取得了很好的效果。但是由于術(shù)式的局限性，對于腭裂術(shù)后瘢痕過多者并不適用。

Lonic 等[24]發(fā)現(xiàn)，在形成嚴(yán)密的骨移植袋時，鼻底的封閉是最困難的。他們提出了在髂骨移植的基礎(chǔ)上增加Scarpa 筋膜的移植，將Scarpa 筋膜用于封閉鼻底深層黏膜，形成一個無張力、密閉的骨移植袋。實驗組中，對37 名單側(cè)牙槽突裂患者術(shù)后1 年影像學(xué)資料根據(jù)Bergland 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，成功率為94.6%，而未使用Scarpa 筋膜的對照組（36 人）成功率僅為67.6%，實驗結(jié)果充分顯示Scarpa 筋膜移植法是安全有效的新方法，同時也提高了骨移植的成功率。

3.2 生物膜

目前臨床上生物活性膜的使用也日趨廣泛，具有保護(hù)性物理屏障的作用，防止在骨生長時鄰近軟組織侵入植骨區(qū)，保證移植物固定在位，促進(jìn)血管化，甚至還能減小細(xì)菌污染的幾率，具有一定的抗菌能力[25-27]。在選擇屏障膜時，必須考慮膜的安全性、吸收時間、降解途徑、維持保障功能的時間、機(jī)械強(qiáng)度以及成本等問題。膠原膜是目前口腔科最常用的生物膜，也被運(yùn)用在牙槽突裂的修復(fù)上，但有研究發(fā)現(xiàn)，膠原膜在口腔內(nèi)蛋白水解環(huán)境下1 周即可喪失它的完整性[28]，使移植物過早失去保護(hù)。與膠原膜相比，生物可吸收基質(zhì)膜在口腔環(huán)境中有著更長的降解時間，在骨組織再生過程中延長了對移植物的保護(hù)[29]。如果將可吸收基質(zhì)膜運(yùn)用到牙槽突裂修復(fù)術(shù)中，不失為一種理想的密閉材料，但是目前還未有相關(guān)研究證明其有效性。

4 輔助材料的運(yùn)用

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）可以從不同組織中獲取，在再生醫(yī)學(xué)中，常用作種子細(xì)胞。在骨移植時加入間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)骨組織的再生，降低移植骨組織的吸收。有研究顯示，在大面積的牙槽骨缺損骨移植修復(fù)中加入自體BMSC 是安全可行的[30]。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有較高的分化潛能，可向多個方向分化，具有廣闊的應(yīng)用前景。Caballero 等[31]在PLGA 支架中分別添加未分化的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、分化的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞及髂骨松質(zhì)骨，移植術(shù)后30 d 組織學(xué)分析顯示，三組的骨邊界都顯示出成骨活性，但是分化間充質(zhì)干細(xì)胞組的牙槽突缺損區(qū)有更多的成熟骨組織形成，由于觀察時間過短，組件比較并無統(tǒng)計學(xué)差異。當(dāng)然，除了在自體骨移植中加入種子細(xì)胞，支架材料中也可以使用種子細(xì)胞來輔助骨組織的生成。Zhang 等[32]構(gòu)建的生物活性玻璃和殼聚糖納米粒復(fù)合支架，將BMSC 作為種子細(xì)胞種植于支架，用于修復(fù)恒河猴模型的牙槽突缺損，與其他對照組相比，實驗組牙槽骨再生效果最好，12 周后HE 染色顯示新骨與宿主骨之間完全融合。

富血小板纖維蛋白是一種包含自體白細(xì)胞和富血小板纖維的生物材料，制作方便，成本低廉，且無免疫排斥反應(yīng)，可與干細(xì)胞混合使用。Chen 等[33]構(gòu)建20 只比格犬動物模型，在自體髂骨顆粒中分別加入BMSC、富血小板纖維蛋白、兩者混合物及無添加物，分為4 組，觀察髂骨移植術(shù)后第1 天及術(shù)后6 個月的骨密度情況。結(jié)果顯示，空白對照組吸收率最高，而混合物組骨組織礦化最好，吸收最少，形成的新骨結(jié)構(gòu)與正常骨組織類似。

弱堿性環(huán)境有利于成骨細(xì)胞的生長，但是許多生物材料降解產(chǎn)物為酸性，不利于骨組織的形成，向支架中添加一定的堿性物質(zhì)，則使可降解的高分子材料具有更好的效用[34]。如向多孔聚合物支架中添加氫氧化鎂納米顆粒，則可以中和酸性水解產(chǎn)物，降低炎癥因子的釋放，減少細(xì)胞死亡[35]。

5 牙槽突裂治療的展望

為了讓每一個唇腭裂患者擁有一個完美的微笑，牙槽突裂的治療在唇腭裂序列治療中是必不可少的。不同的手術(shù)時機(jī)、手術(shù)方式、移植骨組織的選擇以及輔助材料的應(yīng)用，仍然存在不同的見解，需要大量的實驗研究和臨床觀察來加以驗證，組織工程材料及細(xì)胞因子的加入給牙槽突裂修復(fù)帶來新的機(jī)遇。