中醫藥治療慢性乙型肝炎的困境與出路

高月求

上海中醫藥大學附屬曙光醫院 (上海， 201023)

隨著高效高耐藥屏障抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制的西藥不斷應用，慢性乙型肝炎(CHB)的治療取得了長足的進展，HBV的長期抑制是可及目標，也進一步改善了疾病預后。在我國，中醫藥曾占據防治慢性乙型病毒性肝炎的主戰場，諸如抗炎保肝的五味子制劑、抑制病毒復制的苦參制劑等等。在核苷(酸)類似物和干擾素廣泛應用的現實條件下，如何發揮中醫藥的優勢，提高CHB的臨床療效，值得廣大中醫肝病專業人員的深思。

1 積極尋找抑制HBV病毒復制的中藥及成分

中藥抑制HBV的作用與化學藥物的差距十分明顯，以至于目前臨床已很少應用苦參素制劑和葉下珠制劑。西藥抑制HBV病毒的研究進展迅速[1]，在病毒侵入肝細胞、病毒在肝細胞內復制全過程、非特異性免疫和特異性免疫應答諸多環節，都有新藥在進行臨床前或臨床研究，似乎CHB的治愈將指日可待。CHB是HBV感染，以肝臟炎癥為主要表現的全身性疾病，其免疫應答不全是主要病理機制。目前HBV生命周期研究已基本明了，但免疫發病機制的研究尚缺乏全景圖，表明CHB的免疫發病機制極其復雜，缺乏明確的免疫調控靶點，因此根治CHB的夢想還得繼續。盡管在多年的研究中并未發現療效優于核苷類似物的抑制HBV病毒復制的中藥，但其中原因可能是中藥確無此作用，也可能是還未找到此類中藥。由于目前現代醫學的抗HBV病毒藥物均未能理想的解決臨床抗HBV病毒的應答不全、停藥復發等問題。因此，根據HBV病毒復制周期和免疫應答機制，建立高效篩選平臺，進行臨床有效中藥作用靶點研究，進一步積極尋找抑制HBV病毒復制的中藥，也是一個值得期待的研究方向。

2 積極發揮中醫藥調控免疫防治病毒性肝炎的優勢，改善臨床伴隨癥狀

CHB的發病機制主要是免疫應答不全或紊亂，中醫藥以調控人體功能狀態見長，調控免疫可能是中醫藥治療病毒性肝炎的優勢環節之一，但目前存在作用靶點不明確、研究方法局限等問題。因此，在進行中藥調控非特異或特異細胞免疫方法學研究的基礎上，研究中藥調控乙型肝炎特異性免疫調控作用，即使是免疫佐劑作用，也在一定程度上能夠發揮中醫藥作用和優勢，提高臨床療效。

CHB常見癥狀為體倦乏力，間斷性發作，勞累后加重。多數患者有食欲減退、惡心、右季肋部疼痛或不適、腹脹痛等消化道癥狀。部分患者可有失眠、低熱、肌肉或關節酸痛。女性患者可出現月經改變，這些臨床癥狀嚴重影響患者的生活質量。中醫辨證論治可有效改善，提高患者生活質量。基于“腎為作強之官”“肝為羆極之本”“脾主肌肉”中醫理論，辨證應用補腎的二仙湯、養肝的一貫煎、健脾的四君子湯等方藥可明顯改善患者的乏力癥狀。

3 保肝降酶

抑制病毒復制是CHB的關鍵治療環節，但不是全部，近期韓國有研究表明[2]，肝臟炎癥的血清酶學長期正常，可明顯減少肝硬化和原發性肝癌的發生率。多年的臨床實踐已經證實，中醫藥的保肝降酶、利膽退黃作用優勢明顯，目前臨床上保肝降酶作用的中藥新藥品種豐富，療效肯定。廣泛應用的五味子制劑、垂盆草制劑、山豆根制劑、熊膽膠囊、八寶丹等制劑療效明確，進一步研究高效安全、作用機制明確、有效成分明確的保肝降酶、利膽退黃作用中藥新藥將是該類中藥得到西醫同行認可和走向世界的關鍵所在。因此，中藥新藥研發和海外市場開拓可以定位在保肝降酶方面。

4 抗肝纖維化

抗肝纖維化作用也是中醫藥治療慢性乙型肝炎的一大優勢，目前尚無以抗肝纖維化為適應癥的西藥上市，臨床主要應用的均是中成藥或中藥，通過臨床再評價進一步優化抗纖維化中成藥的最佳適應癥和療程，以前后肝臟組織學評估療效是臨床推廣應用的關鍵。

5 中西醫聯合的臨床應用研究

在臨床實踐中，采取中西醫聯合治療，可以充分發揮中醫藥的多靶點作用特征，作用于HBV感染的各個環節，有可能在病理生理機制不明確的條件下提高臨床療效。眾多臨床研究也證實了中藥的臨床療效。在“十一五”國家傳染病科技重大專項多中心隨機雙盲的臨床研究中，針對CHB(ALT 1～2ULN)炎癥≥G2者，以中藥模擬劑聯合恩替卡韋為對照，應用靈貓方(淫羊藿、生黃芪、貓爪草、丹皮、胡黃連、青皮)聯合恩替卡韋治療1年，HBeAg陰轉率顯著提高(22.83%vs11.81%，P﹤0.05)，治療組患者肝臟炎癥等級≤G2者比例從33.30%提高到72.50%(P﹤0.05)[3]。在“十二五”國家傳染病科技重大專項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，以中藥模擬劑聯合恩替卡韋為對照，應用補腎健脾利濕方(淫羊藿、生黃芪、炒白術、貓爪草、仙鶴草、升麻、連翹、牡丹皮、青皮、苦參)聯合恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB，療程120周HBsAg陰轉率顯著提高(5.16%vs1.29%，P﹤0.05)，HBsAg下降≥50%的比例顯著提高(32.54%vs20.17%，P﹤0.05)。治療組患者治療后肝臟炎癥和纖維化評分顯著改善[4]。一項Meta分析研究也表明，納入符合標準的616項研究和8項RCT研究(624例)，聚乙二醇干擾素聯合中藥治療在血清HBV DNA清除率 (64.5%vs45.0%)、血清HBeAg陰轉率(47.4%vs33.5%)和HBeAg血清學轉換率(39.2%vs23.1%)方面的療效均優于聚乙二醇干擾素治療[5]。

治療CHB的中藥常與抗病毒藥物中西醫聯合使用，在進行聯合用藥探索性研究時，聯合方案中中藥作用靶點選擇需要考慮調控免疫、抗肝纖維化、保肝降酶、利膽退黃、提高生活質量等。在臨床療效初步確證后，應進行必要的作用機制研究，明確作用靶點。