表面麻醉劑在瘢痕局部非手術治療中的應用進展

劉冰瀅 綜述 劉偉 審校

【提要】 瘢痕是創傷后導致的組織纖維化疾病。除了手術治療外，局部的非手術治療，如激光、藥物注射治療以及冷凍治療等，也是瘢痕治療的重要方法。疼痛是這些治療中最常見的不良反應，使患者在治療過程中產生畏懼心理，影響治療效果。近年來，表面麻醉劑的發展和應用為解決這一問題提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉劑的種類、藥理、應用方法、優點及不良反應等方面的進展，以及這些藥物在瘢痕局部非手術治療中的潛在應用價值進行綜述。

瘢痕是創傷引起的組織纖維化病變，可分為淺表性瘢痕、凹陷性瘢痕、萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩幾種類型，后兩種瘢痕又被稱為病理性瘢痕。手術治療是瘢痕的常用治療方法，而各種局部的非手術治療同樣是瘢痕治療的重要方法，藥物注射是最為常用的局部治療方法，被廣泛用于病理性瘢痕的局部治療，所用藥物包括糖皮質激素和抗腫瘤藥物[1-2]。冷凍治療也是病理性瘢痕，特別是瘢痕疙瘩的局部治療方法[3]。近年來，CO2點陣激光和脈沖燃料激光用于病理性瘢痕治療成為新的治療趨勢，這些激光以及微等離子體、光子和鉺激光等技術也已被用于其他類型瘢痕的治療[4-5]。

疼痛是這些治療中最常見的不良反應，使患者在治療過程中產生畏懼心理，影響治療效果。近年來，表面麻醉劑的發展和應用為解決該問題提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉劑的種類、藥理、應用方法、優點及不良反應等方面的進展，及其在瘢痕非手術治療中的潛在應用價值進行綜述。

1 表面麻醉劑的藥理作用和機制

痛覺的傳導是通過神經細胞膜上鈉離子內流產生動作電位而介導的。表面麻醉劑通過可逆性阻斷其作用部位的神經傳導，使局部區域暫時喪失感覺。

表面麻醉劑分子在體液中存在兩種形式，即未解離的堿基和解離的陽離子，兩者在阻滯神經傳導功能的過程中都是必要的。堿基具有脂溶性，能穿透神經膜或神經鞘膜進入細胞內，從而接近鈉通道內口的特殊位點。堿基濃度與穿透膜的能力成正比。細胞內的pH值較細胞膜外低，在細胞內，部分堿基變成解離的陽離子。膜內的受體帶負電，解離的陽離子可與其結合，通過關閉鈉通道而阻止鈉離子內流，使鈉離子在神經細胞膜中的通透性降低，從而使神經沖動傳導的減弱，這種改變降低了神經細胞膜的去極化水平[6]，提高了興奮性閾值，阻斷了神經細胞動作電位的形成，最終達到麻醉的目的，從而降低患者在瘢痕局部治療過程中的疼痛感[7]。

2 瘢痕局部治療中常用表面麻醉劑

以往瘢痕局部治療主要是通過局部注射浸潤性局麻藥起到麻醉的效果。瘢痕由富含神經的皮膚組織組成，注射過程很痛苦。首先，針穿入瘢痕的過程中，有時在多個方向上穿透了大量的神經末梢；其次，瘢痕內的注射物質擴散壓迫瘢痕組織內相鄰的神經末梢并造成劇烈疼痛[8]。同時，局部注射浸潤性局麻藥還存在藥物進入血管引起毒性反應的風險。因此，表面麻醉劑的應用減少了注射麻醉對患者局部的刺激和損傷，消除了患者對針刺的恐懼心理并增強了患者的配合意識。表面麻醉劑除了減緩藥物注射針刺引起的疼痛，也可用于減緩激光、冷凍等其他瘢痕局部治療導致的疼痛。

過去的表面麻醉劑只能作用于破損皮膚，對完整的皮膚穿透力較弱。利丙雙卡因乳膏（EMLA）是首款可用于完整皮膚表面麻醉的混合麻醉制劑，其有效成分可被瘢痕表面迅速吸收，關鍵在于該藥物具有高濃度的活性基團和結構中水包油的特殊形式[9]。EMLA在室溫下相當穩定，滲透性強，具有起效快、持續作用時間長和麻醉效應強的特點。將EMLA涂敷于無損皮膚表面時，利多卡因和丙胺卡因可通過其堿基形式釋放到皮下層，積聚在皮膚痛覺感受器和神經末梢處，起到皮層的麻醉作用[10]，其表面麻醉效果與利多卡因局部浸潤麻醉效果相似，但可減少患者對麻醉針刺的恐懼感，同時麻醉相關并發癥極少，可作為瘢痕局部治療前的麻醉方式[11－12]。

4%脂質體利多卡因（LMX4）是另一種表面麻醉劑，具有和EMLA等同的麻醉效應[13]。其升級產品5%脂質體利多卡因（LMX5）也可用于瘢痕皮膚表面麻醉。LMX4使用劑量與EMLA相似，使用時無年齡限制。以脂質作為載體可促進瘢痕皮膚對麻醉劑的吸收。

阿美索卡因成分為4%丁卡因凝膠，有報道認為其在緩解疼痛的效果上較EMLA更有效[14]。

Synera麻醉貼片可以整合一種氧化激活的加熱因子，從而提高活性物質向瘢痕皮膚的輸送。

復方利多卡因乳膏的有效成分與EMLA相同[15]，主要用于臨床上的超前鎮痛。超前鎮痛是指在傷害性刺激形成前使用鎮痛措施，防止或抑制隨后出現的傷害性刺激引發的中樞敏化和外周敏化的惡性循環，達到抑制或消除創傷后疼痛和減少鎮痛藥用量的目的[16]。研究表明，復方利多卡因乳膏、EMLA的表面麻醉效果與皮膚血運及角質層的厚薄有關[17]。瘢痕多有毛細血管增生，角質層變薄，因此復方利多卡因乳膏的麻醉效果起效比正常皮膚快，并可反復應用而不會影響麻醉效果[18]。復方利多卡因乳膏所產生的副作用與EMLA相同，使用時應注意控制劑量，并通過了解患者的相關病史、過敏史和相關檢測，以預防藥物過敏和毒副作用的產生。

游建平等[19]將利多卡因、丙胺卡因、丁卡因及羧甲基纖維素配制成凝膠，組成復方凝膠制劑，并通過添加5%NaHCO3將pH值升至7.5，以進一步增強麻醉效果，縮短麻醉顯效時間，并采取使用前臨時配制的辦法來解決堿化鹽酸丁卡因可能導致凝膠不穩定的問題。

3 影響表面麻醉劑透皮作用的因素

皮膚每層結構的通透性不同，藥物經皮滲透的阻力也不同。角質層是藥物經皮吸收的主要障礙，其厚度為10～20μm，由高度分化的角化細胞組成，包埋在以脂肪酸、神經酰胺、膽固醇和膽固醇硫酸鹽為主的細胞間脂質基質中，其屏障功能限制了藥物的透皮遞送。王楊楊等[20]初步證實，瘢痕組織脫細胞真皮基質在組織結構、生物力學性能及組織相容性方面均十分接近正常皮膚。童燕芳等[18]的研究表明，對于瘢痕疙瘩，復方利多卡因乳膏的麻醉起效比正常皮膚快。

3.1 pH值對藥物作用的影響

麻醉藥物在酸性條件下是以較高濃度的陽離子形式存在的，而在堿性條件下則以較高濃度的堿基形式存在。就理論而言，表面麻醉劑分子透過神經膜的數量取決于堿基的濃度。升高pH值，可以增加堿基濃度，從而增強麻醉劑透過神經膜的能力。王勁等[21]采用針刺法測試鹽酸利多卡因、鹽酸達克羅寧、鹽酸丁卡因等3種局麻藥，不管是乳劑還是膠漿，其透皮麻醉效果均受基質pH值的影響，pH值越高，鎮痛起效時間越短；但當膠漿pH值＞10時，鹽酸丁卡因、鹽酸達克羅寧的鎮痛起效時間不再縮短，調高膏體pH值的意義不大。以鎮痛起效時間短、不良反應小為考察指標，最快起效的pH值范圍為10.0～11.0。

3.2 表面麻醉劑的混合應用

表面麻醉劑的混合應用旨在利用不同藥物的優缺點進行相互補償，以期獲得更好的臨床效果。例如EMLA，1克藥物含有利多卡因25 mg和丙胺卡因25 mg，利多卡因和丙胺卡因混合后熔點可降低至18℃，比單獨的利多卡因（67℃）和丙胺卡因（35℃）熔點都低，因此EMLA比單獨使用利多卡因或丙胺卡因更易透皮吸收[22]。

3.3 藥物熔點對藥物作用的影響

低熔點的藥物容易滲透通過皮膚，芬太尼、舒芬太尼、度冷丁的熔點低于100℃，滲透系數在3.7×10-3～1.2×10-2cm·h-1之間，時滯（指藥物的穩態滲透累積-時間曲線的直線部分延伸與時間軸相交所得的截距，即M=0時的時間，反映起效快慢）為1.2～2.0 h；嗎啡、氫嗎啡酮和可待因的熔點大于150℃，滲透系數在9.3×10-6～4.9×10-5cm·h-1之間，時滯為5.2～7.6 h。

3.4 油/水分配系數對藥物作用的影響

藥物的油/水分配系數是影響其滲透性的最重要的因素。滲透系數與分配系數往往成拋物線關系，即滲透系數開始隨油/水分配系數的增加而增加，但油/水分配系數增大到一定程度時，再增大則滲透系數反而減少[23]。將表面麻醉劑制備成新型藥物載體，如微乳、脂質體、凝膠等，可通過改善藥物在制劑中的溶解度和皮膚脂質層的流動性來增加藥物的透皮遞送，從而可將更多的藥物開發成經皮給藥制劑[24]。

4 表面麻醉劑在瘢痕局部治療中的應用

目前，表面麻醉劑在臨床上的應用日趨廣泛，成為減輕治療導致疼痛的有效藥物，尤其是激光治療瘢痕過程導致的疼痛。龔業青等[25]在激光治療瘢痕前用2%利多卡因乳膏敷于面部，外用薄膜封包40～60 min后，以75%乙醇消毒面部，然后再行激光治療。結果表明，在使用利多卡因乳膏的前提下進行瘢痕局部治療，鉺點陣激光第2次治療3個月后，患者皮膚瘢痕明顯變淺，邊緣光滑，紅斑較前變淡，毛孔粗大得到改善，皮膚紋理與光澤度改善；CO2點陣激光經2次治療后改善更明顯。譚軍等[26]報道，瘢痕局部激光治療術前30 min，以清水清潔治療部位，使用復方利多卡因乳膏涂抹局部，2 h后麻醉生效，擦去乳膏，消毒治療區域皮膚，然后再行激光治療。結果顯示，在使用表面麻醉劑的前提下，總計166例患者中，102例瘢痕可見明顯緩解，57例瘢痕獲得改善，7例無效。7例無效病例中，增生性瘢痕6例無明顯緩解，瘢痕疙瘩1例出現明顯復發。童燕芳等[18]的研究表明，復方利多卡因乳膏能明顯減輕注射過程中的疼痛感，且安全有效，能明顯提高患者治療的依從性，值得臨床廣泛推廣使用。他們將186例患者隨機分為3組（外用復方利多卡因乳膏30 min、外用復方利多卡因乳膏60 min、不使用利多卡因乳膏），盡管在VAS評分上兩組試驗組有統計學差異，但兩組患者均感覺注射時疼痛明顯減輕。在隨訪過程中，30 min組中僅有1例患者因疼痛中斷治療，60 min組中沒有患者因疼痛而中斷治療。該報道認為復方利多卡因乳膏安全有效，統計分析也未發現疼痛評分與時間有交互關系，即復方利多卡因乳膏可反復應用，不會影響麻醉效果。

總之，表面麻醉劑在瘢痕局部治療中更易被患者接受。其主要優點包括：①對皮膚無損傷，免去疼痛對患者的刺激；②可避免藥物在胃腸道進行降解，個體差異小；③主要作用于皮膚，血藥濃度較低，故毒副反應相對較低；④使用方便，尤其適用于老年患者、嬰幼兒患者和不宜藥物注射的患者。但表面麻醉劑引起不良反應的報道亦不少見，其使用安全性問題也值得重視，臨床使用時應注意利多卡因用量和作用時間，對于兒童及眼周應慎用。

5 總結與展望

表面麻醉劑以其無需針刺、便捷等優勢在瘢痕局部治療中的作用越來越重要。不同的表面麻醉劑，以其不同的作用機理促進鎮痛藥物經皮吸收，有效減輕了患者在治療過程中所承受的痛苦。目前，表面麻醉劑種類有限，部分藥物起效時間相對較長，故臨床可供選擇表面麻醉劑數量有限且麻醉效果仍有待優化。本著優化實際鎮痛效果和切實解決患者對疼痛的恐懼問題，應根據表面麻醉劑的透皮影響因素，制出起效時間短、應用更方便和不良反應更少的表面麻醉劑，以獲得最佳的臨床效果。