原發性肝癌的中西醫結合治療進展*

郭若聞 楊 森 曹 林 張 鑫 周振華 孫學華 高月求 李 曼△

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床免疫研究所，上海市中醫臨床重點實驗室 (上海, 201210) 2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科 3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院檢驗科

據2018年國際癌癥研究中心報道，肝癌死亡病例數位列第四(78.2萬人死亡，占比8.2%)，其中男性患者更為多見，發病率是女性患者的2倍以上。在男性癌癥患者中，肝癌的死亡率最高(10.2%)。按照地域統計，發病率最高的是東亞。中國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%。原發性肝癌臨床診治困難且療效有限，常常根據患者具體病情階段選擇不同或者綜合治療方法，中西醫結合治療是目前臨床常見的診治模式，本文就原發性肝癌的中西醫結合治療進展情況做一綜述。

1 現代醫學對原發性肝癌的認識

1.1 發病機制 肝癌的病因有很多種，常見的如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等，但目前肝癌的確切發病原因仍不明確。病毒性肝炎可能通過把自身的基因組整合到宿主的DNA中，或由于機體本身受損的DNA不匹配修復缺陷[1]而發展為肝癌。脂肪性肝炎則可能是由于脂質代謝的失調導致肝內CD4+淋巴細胞的選擇性損失，或慢性炎癥誘導的抑制細胞毒性CD8+T淋巴細胞活化[2]，加速了肝癌的發生。肝癌的發病機制包括人體細胞原癌基因的激活、抑癌基因的抑制以及表觀遺傳學的改變。

1.1.1 原癌基因c-myc，Pokemon激活 c-myc是細胞增殖的重要調節因子[3],其過度表達通常意味著癌癥中的高度惡性腫瘤；原癌基因Pokemon作為一種近來發現的癌基因，在肝癌血清中的表達明顯升高[4]。與ZBTB7A基因編碼并且屬于POK(POZ / BTB和Krppel)蛋白質家族的短轉錄物-1的誘導物結合的促癌基因因子增強了肝細胞癌中細胞增殖過程[5]。

1.1.2 抑癌基因NOR1，microRNA-26a抑制 最新的證據表明，硝基還原酶基因NOR1是一種新的腫瘤抑制基因，其在人肝癌組織中過度表達，且與患者較差的臨床預后結果呈正相關[6]。越來越多的研究證實，microRNA-26a(miR-26a)被認為是肝細胞癌中的腫瘤抑制因子， 肝細胞癌組織中miR-26a和長非編碼RNA(lncRNA)母系表達基因3的表達水平下調，其表達水平與肝細胞癌患者的腫瘤大小和TNM臨床分期呈負相關，體外實驗證實miR-26a的過表達可降低肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力[7]。

1.1.3 表觀遺傳學改變 DNA甲基化和組蛋白H3-K9修飾在靶基因失調的腫瘤形成過程中發揮重要作用。有研究表明H3-K9甲基化促成了polycomb組蛋白的染色體定位[8]。原發性肝癌患者血清DNA的DNA甲基化分析揭示了肝細胞癌與DNA甲基化之間潛在的關聯[9]。有人指出異染色質(對于染色體組織和遺傳至關重要)的穩定性需要組蛋白H3-K9甲基化的調節因子，這表明調控組蛋白H3-K9甲基化對癌癥相關基因表達是至關重要的，與肝細胞癌的發展進程有關[10]。

1.2 診斷 肝癌的診斷在明確臨床癥狀的基礎上，以腫瘤標志物和影像學檢查作為輔助檢查，以肝臟穿刺病理檢查作為確診肝癌的金標準。腫瘤標志物有甲胎蛋白(AFP)、α-L-巖藻糖苷酶等。常規用于診斷肝臟局部病灶病變的影像學方法包括超聲診斷、放射診斷、磁共振成像、內鏡檢查和放射性核素顯像。除上述方法外，針對疑似肝癌尤其是AFP呈陰性的患者，在超聲引導下的經皮肝穿刺空芯針活檢，或細針穿刺進行組織學或細胞學檢查也成了診斷的有效手段[11]。

1.3 病理分型 肝癌一般分為原發性肝癌、繼發性肝癌以及其他肝癌，臨床上以原發性肝癌和繼發性肝癌常見。原發性肝癌按來源可分為肝細胞癌和膽管細胞癌，其中肝細胞癌占70%～85%。以肝細胞癌為例，可分為彌漫型、塊狀型、結節型、小癌型。轉移性肝癌一般通過血液轉移、淋巴轉移、直接浸潤、癌栓性轉移的方式進行轉移。肝臟其他惡性腫瘤包括肝母細胞瘤、血管肉瘤、未分化(胚胎性)肉瘤、上皮狀血管內皮瘤、鱗癌、表皮黏液癌等。

1.4 肝癌的西醫治療 肝癌治療較為徹底的方法就是進行手術，并且原發性肝癌的患者往往會被建議進行肝臟移植，但由于費用、配型、以及對于患者身體情況的要求，肝臟移植成功實施難度較大。因此臨床上還有肝臟局部切除或者局部消融、動脈介入、靶向藥物等方法。

1.4.1 細胞靶向治療 ①小分子Raf抑制劑：索拉非尼是一種多種酪氨酸激酶抑制劑，是FDA批準的唯一的一種對未切除的肝細胞癌患者進行治療的系統藥物[12]。②基因制劑：在臨床試驗中，腺病毒一定程度上改善了肝細胞癌患者的總生存率和復發生存率，并且降低了癌癥特異性死亡率[13]。③程序性死亡受體1(PD-1)：納武單抗PD-1治療晚期肝細胞癌的疾病控制率為81.8%，客觀反應率為63.6%(實體瘤修正療效評價標準)，其在肝細胞癌患者中取得可接受的結果，并且可以作為一種可供選擇的治療方法，特別是對無法從常規治療中獲益的患者[14]。

1.4.2 肝臟切除及肝移植 由于外科切除術的適應癥較為苛刻，并不能滿足所有患者的需求，且要求最大限度地完整切除腫瘤，使切緣無殘留，如果切除過少，肝癌細胞可能依然存留導致復發[15]。肝移植在供體肝的來源、費用及移植后5年存活率上依舊存在問題。

1.4.3 局部消融及動脈介入 局部消融及動脈介入均屬于微創手術，因其可以直接給藥于患處，藥物溶度高，見效快[16]，是目前臨床上治療中晚期肝細胞癌的首選方法[17]。Smolock等[18]比較了動脈化療栓塞術(TACE)治療與聯合TACE和微波消融治療，發現TACE和微波消融聯合治療改善了局部控制，治療效果優于單種治療手段。但由于消融會導致局部區域出現組織充血，引起炎癥反應，容易模糊腫瘤浸潤范圍。介入治療需要反復進行，容易引起介入血管閉塞或形成側支循環[18]。

1.4.4 放療與化療 Choi等[19]認為，放療是肝細胞癌治療的可靠和有效方法，取決于疾病的程度和患者特征。通過良好的局部控制，降級，從不可切除狀態轉換為可切除狀態，以及用于血管侵入或多次肝內轉移治療不可切除的肝細胞癌，可以改善治療效果。

肝細胞癌的手術以及西醫介入微創治療具有明顯的臨床療效。但除肝臟切除及肝移植外，其余方法均不能有效控制腫瘤擴散，患者長期生存率和復發率依然是急需攻克的難點。中醫通過整體治療，辨證論治，填補了這一空缺。

2 中醫對肝癌的認識

2.1 中醫古籍經典中的肝癌病論述 我國醫學古籍中沒有明確的“肝癌”病名，但“肝積” “肥氣” “積氣” “積聚” “臌脹” “黃疸” “癥癖” “癖黃” “痞氣”等不同疾病的臨床表現與現代醫學中的肝癌極為相似。如《難經·五十六難·論五臟積病》載：“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足” “脾之積，名曰痞氣，在胃脘，覆大如盤，久不愈。令人四肢不收，發黃疸，飲食不為肌膚”。對腹部腫塊及并發的黃疸進行了詳細的記載[20]。《諸病源候論·積聚病諸候·積聚候》：“脾之積，名曰痞氣，在胃脘覆大如盤，久不愈，令人四肢不收，發黃疸，飲食不為肌膚。……診得脾積，脈浮大而長，饑則減，飽則見腸，起與谷爭，累累如桃李，起見于外，腹滿嘔泄，腸鳴，四肢重，足脛腫厥，不能臥，是主肌肉損，……，色黃也”[21]。描述了肝硬化失代償期及肝癌晚期，患者腹水黃疸及嚴重消瘦等臨床癥狀。宋代《圣濟總錄》云：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其狀如杯盤牢結，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”。這些論述對肝癌不易早期診斷、臨床進展迅速、晚期的惡病質、預后較差等都作了較為細致的觀察。在治療上強調辨證與辨病相結合，靈活用藥，以達到最好的治療效果。

2.2 中醫病因病機 肝癌在中醫里并沒有完全相對應的疾病名稱，但古籍中記載的“脅痛” “肝積” “疤積” “臌脹” “黃疸”等在臨床現象及病因病機上與其十分相似。早期氣滯、血瘀、濕熱等邪實相互搏結，日久成積。肝積即成，邪毒內蘊，耗氣傷陰，導致氣血虧虛，陰陽兩虛，虛實夾雜、標本互見，成為本虛標實之證。常見病因病機有以下3種：①外邪侵襲：外邪入里，日久生積。巢氏《諸病源候論》認為“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于腑臟之氣所為也”。邪留難去，夾雜瘀毒，而成癥瘕。積聚可形成腫塊。②肝氣郁結：肝主疏泄，喜條達而惡抑郁。肝郁則氣行不暢，木克脾土，肝病日久傷及脾胃，運化失司而痰濁內生，氣滯、血瘀、濕熱相互搏結[22]。③正氣虧虛：《內經》“正氣存內，邪不可干” ，“邪之所湊，其氣必虛”。肝癌病程中常見有形銷骨立、倦怠乏力、少氣懶言等臨床表現，皆為正氣不足的表現。

2.3 中醫對肝癌的辨證論治 根據肝癌本虛標實，虛實夾雜的特點。臨床以扶正祛邪，標本兼治，恢復肝主疏泄之功能為治療原則，使氣血運行流暢，濕熱瘀毒之邪外排，從而減輕和緩解病情。

中醫通過望聞問切，四診合參，根據臨床癥狀及病程發展的不同，歸納為4個證型，[23]①肝氣郁結證：以疏肝健脾，活血化瘀為主要治法，其代表用方為柴胡疏肝散。②氣滯血瘀證：以行氣活血，化瘀消積為主要治法，其代表用方為復元活血湯。③濕熱聚毒證：以清熱利膽，瀉火解毒為主要治法，其代表用方為茵陳蒿湯。④肝陰虧虛證：以養血柔肝，涼血解毒為主要治法，其代表用方為一貫煎。

3 中西醫結合治療肝癌的臨床療效

由于單純的西醫治療或中醫治療都很難有效控制腫瘤的發展，因此聯合治療成為了更有效的方案。中醫通過扶正祛邪、增效減毒，在不同程度上加強手術和現代醫學局部治療的療效，提高遠期效果。對不符合手術適應癥或對現代醫學治療不耐受導致長期帶瘤生存的患者，中醫治療可減緩病情的發展、延長生存時間。對于終末期患者，在現代醫學無明確有效的治療方案時，中醫治療可改善患者的臨床癥狀、提高生活質量。

3.1 中西醫結合治療可延緩腫瘤瘤體增大或縮小瘤體體積

3.1.1 以疏肝健脾為主治療肝氣郁結肝細胞癌患者的臨床療效 喬喜婷等[24]針對肝細胞癌患者實施TACE后，治療組40例服用小柴胡湯，對照組38例普通對癥治療，持續6周后，治療組臨床中醫證候、總緩解率、血清AFP下降水平等均優于對照組。王磊等[25]用補腎健脾方配合核苷類藥物來治療HBeAg 陽性原發性肝癌伴肝硬化，12周后中藥組患者實體瘤穩定率高于對照組；KPS 評分及臨床中醫證候均明顯好轉。

3.1.2 以行氣活血為主治療肝細胞癌的臨床療效 儲真真等[26]將55例TACE術后的患者隨機分為兩組，以欖香烯灌注或栓塞治療并口服蓮龍消積方治療其中25例患者，另30例對照組患者進行常規對癥支持治療，治療30 d后，CT檢測治療組實體瘤療效優于對照組，治療組KPS改善程度及改善率、中醫證候改善程度及改善率均顯著優于對照組。吳眉等[27]用消瘤散聯合TACE治療肝細胞癌患者，持續1個月后，治療組肝功能、AFP、總體不良反應均優于對照組，證明其可提高近期療效，提高患者生存質量，減少不良反應。

3.1.3 以清熱利膽為主治療肝細胞癌的臨床療效 張華[28]選擇63例接受三維適形放療肝細胞癌患者，隨機分為治療組32 例和對照組31 例，對照組予以對癥支持治療，治療組在其基礎上同時服用中藥3個月，療程結束后進行比較，治療組的腫瘤客觀療效明顯優于對照組，白細胞降低率和不良反應情況也好于對照組。谷莉莉等[29]觀察扶正解毒消積方治療肝細胞癌患者的臨床療效，將68例患者等分為治療組和對照組，對照組予以常規對癥支持治療，治療組在此基礎上同時服用扶正解毒消積方，連續治療1年后，發現治療組實體瘤緩解率和穩定率均明顯高于對照組，且治療組患者血清白蛋白水平較治療前明顯升高。

3.1.4 以養血柔肝為主治療肝細胞癌的臨床療效 孟凡謀[30]選取確診為肝細胞癌患者66例，其中33例繼續常規治療，另外33例在常規治療的基礎上持續服用復方紅豆杉膠囊，1個月后治療有效率、腫瘤縮小面積和生活質量評分，聯合用藥組都有明顯優勢。徐森華等[31]將114例肝細胞癌患者隨機等分為兩組，對照組采用TACE治療，治療組為TACE聯合加味柴芍六君子湯，連續治療3 ～ 6個月后，通過CT進行腫瘤mRECIST療效評價標準評估，治療組明顯優于對照組；治療組患者生存質量、中醫證候、不良反應評估均優于對照組。

3.2 中西醫結合治療可延長肝癌患者生存時間、降低復發率

3.2.1 以疏肝健脾為主治療肝細胞癌的臨床療效 蔣滿紅等[32]將76例肝細胞癌患者隨機等分為兩組，對照組進行常規化療，實驗組在對照組基礎上持續服用逍遙散合四君子湯，治療8～12周，隨訪5年。發現實驗組2年及≥3年的生存率治療組顯著高于對照組，實驗組治療后的肝功能、臨床療效、生活質量等均優于對照組。程瑞文等[33]報道，對照組40例患者單純施以TACE，治療組40例患者施以柴胡硫肝散序貫治療，療程60 d，隨訪1年，治療組1年生存率明顯高于對照組，治療結束后治療組的肝功能、血清AFP、中醫癥候積分均優于對照組，說明TACE術后序貫柴胡疏肝散可明顯提高患者遠期療效。

3.2.2 以行氣活血為主治療肝細胞癌的臨床療效 吳潔等[34]在化療中晚期肝癌的基礎上聯合大黃蟄蟲丸，治療56 d后，持續隨訪2年。治療組患者0.5～2.0年生存率皆明顯優于29例單純化療的患者，同時治療組的不良反應發生率低于對照組。有研究通過對過去22 年的回顧性隊列研究，證實術后小肝癌患者在長期口服中藥復方制劑軟堅護肝片后，生存時間及轉移復發率均有改善。

3.2.3 以清熱利膽為主治療肝細胞癌的臨床療效 盛慶壽等[35]給60例濕熱聚毒證肝細胞癌患者實行射波刀治療后，30例對照組患者繼續進行對癥治療，30例聯合治療組患者在對癥治療的基礎上聯合服用蒿梔清肝丸，持續治療6個月，結果發現聯合治療組患者死亡率明顯低于對照組，在中醫證候積分、客觀療效、生活質量、等方面也優于對照組，說明蒿梔清肝丸聯合射波刀可延長患者壽命, 提高患者生活質量。榮震等[36]針對華蟾素注射液聯合TACE化療治療原發性肝癌的文獻進行了Meta分析，結果發現聯合用藥的患者相較單純TACE治療，1年和2年生存率均明顯提高，血清AFP下降率和不良反應發生率也明顯優于單純TACE治療。

3.2.4 以養血柔肝為主治療肝細胞癌的臨床療效 楊云柯等[37]針對100例肝細胞癌患者在用西醫對癥治療的情況下，隨機抽取50例患者在此基礎上服用一貫煎，以0、1、3、5、6個月作為時間節點進行生存分析，結果發現服用一貫煎的患者生存率明顯高于對照組。

目前肝細胞癌的治療仍以手術為主，而對于不符合手術要求的患者，可以進行微創、靶向治療以及放化療。但由于適應癥、費用、并發癥等問題，尤其是終末期患者往往沒有有效手段進行治療，因此選擇中醫藥治療的肝細胞癌患者越來越多，中西醫結合治療成為了目前治療肝細胞癌的主流方法。但由于肝癌癥狀復雜，臨床辨證與用藥并沒有統一，各醫家治法不同。因此，臨床上仍需要深入研究，使中醫藥治療肝癌更具有標準化，更能突出中醫藥特色，以減輕西醫治療的并發癥，改善患者的生活質量，延長患者生存時間。