性激素與圍絕經期干眼

李俏瑩 陳國孝 劉艷莉

干眼（DE）是一種以淚膜失穩為特征同時伴有眼部癥狀及眼表損傷的多因素疾病，其發病機制主要以淚膜不穩定、淚液高滲、眼表炎癥、損傷以及神經感覺異常等為主[1]。研究顯示，圍絕經期女性發病率高達89.5%[2]，可以推測該時期女性干眼高發可能與性激素水平分泌異常具有一定相關性。目前臨床上常規治療以人工淚液替代、抗炎等最為常見，可以在短期內達到較為理想的療效，然而并沒有解決淚液產生和蒸發之間不平衡的根本問題。為了更加有效、長期地緩解該時期的干眼癥狀，國內外學者對性激素的作用機制進行了大量實驗和臨床研究，有研究者發現性激素替代治療（HRT）通過調節體內性激素水平能夠減輕干眼癥狀、改善眼表和淚液功能[3]，但是目前仍缺乏較為權威的多中心研究或臨床實驗來證實其結果的真實性及適用范圍。本文將對性激素在圍絕經期干眼中作用的相關研究進展作一綜述。

1 性激素對圍絕經期干眼的作用

淚膜是維持眼表正常結構和功能的關鍵組成部分，主要有三層構成：瞼板分泌的表面脂質層、淚腺分泌的中間水樣層以及眼表角膜結膜上皮細胞分泌的內層黏液層，任何一層出現異常都會影響淚膜穩定[4]。

性激素主要包括雌激素、雄激素和孕激素等。女性體內的雄激素水平天生就較男性低，尤其在圍絕經期女性中，性腺開始衰退，雌、孕激素水平隨著卵巢卵泡的衰竭明顯減少，睪酮也以每年1%的速度下降[5]。性激素調節失衡，通過眼表性激素受體介導，破壞淚膜的結構和功能，從而產生一系列眼表組織的病理改變，目前已有大量研究證實，雄激素受體（AR）、雌激素受體（DR）、孕激素受體等存在于人的瞼板腺、淚腺及眼表上皮中[6]。

1.1 性激素對瞼板腺的影響 瞼板腺功能障礙（MGD）被公認為是干眼的關鍵原因[7]。研究發現，圍絕經期婦女的MGD 患病率明顯高于絕經后女性，并表現出與圍絕經期癥狀強烈的正相關性[3]。瞼板腺是位于眼瞼周圍的特殊皮脂腺，雄激素和雌激素控制其分化過程，通過調節基因表達和脂質產生影響瞼板腺功能[5]。雄激素對瞼板腺具有保護作用，雄激素作用于含有受體信使RNA 和雄激素受體蛋白的瞼板腺腺泡上皮細胞，與細胞上特定的脂質生產區結合后轉錄特定的基因從而增加眼表脂質層分布[8]。另外，在因雄激素受體功能障礙而出現完全雄激素不敏感綜合征的女性中，觀察到人瞼板腺分泌中性和極性脂質的模式發生改變，瞼板腺導管上皮和眼瞼發生了角質化[9]，這些婦女的干眼癥狀和體征明顯加重。然而，研究者在受多囊卵巢綜合征影響的高雄激素女性中觀察到淚膜破裂試驗時間的顯著降低[10]，可以推測升高的雄激素水平也可能是MGD 的原因。

絕經前后婦女卵巢分泌功能減退，性激素分泌不足可引起瞼板腺分泌活動減弱，淚膜脂質成分減少，水分蒸發過多，引起脂質缺乏型干眼發病率的升高[8]。但Golebiowski[11]發現，血清雌二醇水平升高會導致瞼板腺形態和功能的受損。雌二醇在瞼板腺中誘導一種不同于睪酮的基因表達模式，睪酮上調支持瞼板腺脂質生成的基因的表達，而雌二醇抑制具有這些功能的基因，上調具有相反作用的基因[5]，參與腺泡細胞成熟、遷移和全分泌的基因也可能受到雌二醇的抑制和睪酮的刺激[12]。

1.2 性激素對淚腺的影響 雄激素對淚腺的作用是積極的，雄激素通過刺激轉化生長因子（TGF-β）的合成發揮免疫抑制作用，TGF-β 通過減少淚腺中的白介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（TNF-α）含量避免淚腺受到炎癥刺激，而雄激素的缺乏會刺激淚腺腺泡細胞表達自身抗原，引起炎癥反應，炎癥細胞因子加重淚腺萎縮，而后者進一步促進炎癥反應[13]。有研究發現，二氫睪酮的給藥可以通過增加總腺體DNA 以及促進蛋白質合成來刺激淚腺分泌淚液[14]。另外，羅春云等[15]在體外培養兔淚腺上皮細胞的研究中，發現雄激素對淚腺上皮細胞的凋亡具有一定的抑制作用，該機制可能是通過抑制MMP-9 的表達誘導細胞凋亡。

Iwasa 等[16]在芳香化酶敲除模型中證實，循環雌激素水平下降引起促炎細胞因子的增加、彌漫性纖維化，淚腺組織發生退行性炎癥變化，雌激素的使用可阻止或逆轉這些變化，恢復正常的腺體結構并促進淚腺分泌。相反，其他研究提出，雌孕激素可能在淚腺炎癥和自體疾病的促進中發揮作用[17]。但另一項通過對小鼠研究的結果表明，雌激素既不促炎也不抗炎[18]。

1.3 性激素對眼表上皮的影響 調查顯示，完全雄激素不敏感綜合征患者由于雄激素受體的基因突變導致的完全雄激素缺乏，眼表面黏蛋白的表達顯著減少，可見雄激素可能對黏蛋白的分泌具有調節作用，雄激素缺乏導致分泌黏蛋白MUC5AC 表達減少的原因可能是杯狀細胞密度的改變及功能的受損，而不是杯狀細胞數量減少[19]。雌激素的缺乏也是通過改變結膜杯狀細胞的密度減少黏蛋白的分泌來引起干眼[4]。

雄激素的作用已被證實是積極的，當圍絕經期女性雄激素減少到一定水平后，會破壞瞼板腺、淚腺及眼表上皮結構和功能，從而引起甚至加重干眼。而雌激素的作用目前仍存在爭議。此外，各種性激素之間如何相互作用來影響干眼也尚無定論，因此關于性激素和眼表結構的相關研究仍需進一步探索。

2 性激素替代治療的臨床研究

性激素對圍絕經期婦女干眼的影響逐漸得到重視，性激素替代治療被認為是治療干眼的新方法，主要分為全身應用和局部應用。由于雄激素作用的靶器官范圍較廣，全身使用雄激素會產生如多毛癥和男性化等副作用，從而導致其應用范圍受限，因此雄激素直接作為眼藥水或乳膏局部使用可能可以最大程度發揮其療效，減少副作用。在一份病例報告中，使用睪酮乳膏治療3 個月后，淚液脂質層厚度和淚膜破裂時間均恢復正常[20]。目前睪酮類眼藥水未被批準用于臨床治療，但是大量基于睪酮的非處方眼藥水都被證明具有一定療效[21]。

雌激素治療干眼的療效尚存在分歧。有研究發現，接受HRT 的女性干眼發病率甚至高于未接受此類治療的個體，尤其是單獨使用雌激素的患者[24]。最近一項研究也證實，長時間單純使用雌激素治療的婦女比聯合使用雌激素和黃體酮治療的婦女患病風險更高[23]。相反，更多臨床證據表明，患者受益于雌激素替代治療。張素紅等[24]證實，圍絕經期干眼患者口服雌二醇和黃體酮聯合聚乙二醇滴眼液滴眼治療后，癥狀明顯緩解，其淚膜破裂時間和淚液分泌試驗的結果也有明顯提高。局部應用雌激素滴劑和軟膏也可改善癥狀和淚膜功能[5]。Rocha[25]推測，研究結果相互矛盾可能與HRT 首次治療的藥物劑量、藥物組成和治療年齡相關。此外，還可能與干眼的具體類型、病情程度以及治療依從性有關。

雖然HRT 對該時期干眼療效仍存在爭議，但隨著性激素在干眼發病中的機制研究不斷深入，性激素仍是干眼治療的一個突破口，開展入組標準和性激素種類、劑量和療程均統一的多中心大樣本量、隨機雙盲對照研究，將成為未來性激素治療干眼的研究方向。

3 中醫對圍絕經期干眼的研究

中醫將干眼歸屬于“白澀癥”或者“神水將枯”范疇，醫家多以陰津虧虛為其基本病機。古籍中對圍絕經期干眼無明確論述，《素問》對圍絕經期的生理變化進行了描述，“女子七七，腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，天癸者，陰精也，陰精虧耗，氣血津液不足，目失濡養而發為干眼。研究發現，六味地黃丸可能通過增加體內雌二醇的水平達到緩解干眼癥狀的效用[26]。謝睿[27]運用杞菊地黃湯聯合超聲霧化治療可以有效改善圍絕經期干眼癥狀，延長淚膜破裂時間，促進淚液分泌。溫勇等[28]采用經絡臟腑辨證針刺配合雷火灸方法治療圍絕經期干眼患者能升高血清中雌二醇，降低促卵泡激素和黃體生成素水平，干眼癥狀的改善明顯優于觀察組。由此可見，中藥及針灸治療可能通過調整體內性激素水平治療干眼。

4 小 結

圍絕經期女性干眼發病率明顯增加，可能是循環中雄激素、雌激素和孕激素相對水平失衡后觸發淚腺功能單位形成眼內炎癥的結果。但是目前在性激素水平變化引發干眼的機制研究中，缺乏權威性的臨床研究，可能與缺乏大樣本前瞻性對照研究及隨訪時間較短有關，特別是雌激素對瞼板腺、淚腺及眼表上皮作用的研究觀點甚至完全相反，至今尚無統一結論。

人工淚液可緩解干眼癥狀，若癥狀較嚴重，則需要使用抗炎甚至免疫調節療法。傳統醫學運用中藥及針刺相關穴位，對干眼的改善有效。