妊娠早期深靜脈血栓形成的診治分析

肖冬 王志華

妊娠是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）形成的高危因素之一，孕產婦深靜脈血栓（deep venous thromb osis，DVT）形成的可能性是非孕產婦的4～5倍。DVT及繼發的PE嚴重危害孕產婦及胎兒的健康，是導致不良妊娠結局的一個重要因素，文獻報道因DVT死亡的孕產婦占孕產婦總死亡病例的9%[1]。有研究表明妊娠期出現VTE的風險從早孕期開始逐漸升高，且風險隨著妊娠持續時間的延長而增加，可從早孕期的12.4%增加到妊娠晚期的72.3%，產褥期最高[2]。因此早期識別血栓的發生對妊娠結局有著至關重要的影響。本研究通過回顧性分析10例妊娠早期DVT的誘發因素、發生時間、臨床表現、診斷、治療及預后等，為妊娠早期DVT的診療提供參考，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015年1月1日至2018年12月31日收治的10例妊娠早期DVT孕婦的臨床資料。納入研究的孕婦共10例，年齡26～44歲，平均（32.5±5.4）歲；最小孕周 6周，最大孕周 12周，平均（8.6±2.2）周。其中高齡（≥35歲）2例（20%）；輔助生殖4例（40%）；多胎妊娠 1例（10%）；初產婦 4例（40%）；經產婦6例（60%）。妊娠早期均無下肢外傷、感染等外源性因素。

1.2 妊娠早期DVT的發生部位及臨床表現 10例患者中，發生部位為左下肢7例（70%），右下肢1例（10%），右頸部 2例（20%）。10例（100%）均有患肢腫脹，3例（30%）患者發生疼痛、壓痛，1例（10%）患者出現發熱。

1.3 妊娠早期DVT的診斷 10例患者均通過彩色多普勒超聲檢查確診，靜脈血D-二聚體水平均顯著升高（＞500μg/ml）。

1.4 妊娠早期DVT的治療及預后 10例患者均接受低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）（4 100IU，每12h皮下注射1次）治療，其中3例同時接受下腔靜脈濾器植入術（inferior vena cava filter，IVCF）；除 3 例接受IVCF治療的患者主動要求終止妊娠外，其余7例患者均繼續妊娠并安全分娩，10例患者均未發生PE。

2 討論

妊娠期DVT的發病表現為典型的靜脈血栓形成三聯征：靜脈淤滯、內皮損傷和高凝狀態。在妊娠早期即出現的高凝狀態是導致妊娠期間血栓形成的最主要的致病因素，患者表現出纖維蛋白生成增加，抗凝血功能相對減弱（蛋白C、蛋白S及抗凝血酶活性降低），凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ水平均增加，凝血酶原片段1+2濃度增加[3-4]。另外，妊娠早期激素水平的升高促使靜脈容量減少也是妊娠早期發生DVT的致病因素[5]。正如文獻報道，本組10例妊娠早期DVT患者具有不同程度的纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，表明血液處于高凝狀態。妊娠期發生VTE的誘發因素主要包括：既往血栓栓塞性疾病病史；血栓形成傾向（易栓癥）；病理妊娠如心臟病、免疫性疾病、糖尿病；多次妊娠；輔助生殖；妊娠劇吐造成的水、電解質平衡紊亂；高齡和肥胖等[6-7]。本組患者中以多次妊娠與輔助生殖為多，這可能與孕早期孕婦活動多、子宮尚未對下腔靜脈和盆腔靜脈形成壓迫以及凝血因子水平的變化有關，需積累研究大樣本數據進一步證實。

本組患者臨床表現患肢均有不同程度的腫脹，均經彩色血管多普勒檢查確診DVT。所以在妊娠早期，尤其是具有以上誘發因素的孕婦出現下肢腫脹、疼痛時，應高度懷疑DVT的可能。相比于妊娠晚期孕婦可能因為增大的子宮壓迫導致下肢腫脹，妊娠早期孕婦的主訴更值得重視。靜脈彩超檢查診斷DVT的特異性高且無創傷，對胎兒無影響。當多普勒超聲不能確診，特別是骨盆深處的血栓，可考慮MRI檢查確診。國外學者研究結果表明超聲可顯示42%的骨盆和腹部DVT，而MRI可顯示98.5%[8]。但因超聲價格低廉、操作方便，仍是診斷DVT的首選方法。如果超聲檢查陰性，但臨床高度懷疑DVT，應該選擇MRI檢查明確診斷。妊娠期DVT好發于左下肢近端，這可能與左髂靜脈位于腰椎體和右髂動脈之間而容易受壓有關，但是真正的機制尚不清楚。

一旦確診DVT，孕婦必須馬上進行治療，以預防血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）和 PE 的發生。孕期發生在髂靜脈或股靜脈段的急性DVT患者約40%會發生PTS[9]。而在孕早期，LMWH是治療血栓的首選用藥。LMWH是一種小分子肝素片段，主要通過抑制凝血酶Пa及凝血因子Хa的活性實現抗凝作用。其不通過胎盤，對胎兒無毒性和致畸性，因此在孕早期抗凝首選LMWH。其他抗凝藥物還包括普通肝素和華法林。和普通肝素相比，LMWH具有出血可能小、半衰期長、骨密度減少發生率低等優點。由于華法林可以通過胎盤，對胎兒，尤其是在妊娠早期有嚴重致畸作用，所以在妊娠早期DVT患者中不提倡采用華法林抗凝治療。LMWH用于妊娠期急性VTE治療劑量目前尚不確定，有研究認為妊娠期腎臟清除率增加，對LMWH的排泄量增加，每日兩次給藥較為合適，但并沒有研究證實該方法優于每日一次用藥[10]。本組7例患者采用LMWH抗凝治療，均取得良好療效，沒有出現流產、PE等不良反應。

近年來，隨著介入技術的不斷發展，IVCF和導管定向血栓溶解（catheter directed thrombolysis，CDT）逐漸被應用于孕婦當中。但孕婦會接觸到輻射，可能會對發育中的胎兒產生多重影響，具體取決于輻射劑量和胎兒發育階段。妊娠早期胎兒對輻射特別敏感，特別是第8～15周時神經元發育和遷移迅速。在此期間輻射暴露超過100mGy可能導致胎兒精神發育遲滯、小頭畸形或胎兒宮內生長受限[11]。一項關于放射劑量的回顧性分析發現，IVCF平均放射劑量為67.55mGy，而CDT平均放射劑量為175～245mGy，因此在孕早期并不是很推薦CDT[12]。孕期行IVCF目前沒有具體的適應證，文獻報道的適應證有：存在抗凝禁忌、抗凝治療無效或者在抗凝治療過程中反復發作PE[13]。目前孕早期行IVCF僅見于一些病例報道，而這些報道中患者均未發生致命的PE。在孕期行IVCF時建議將過濾器放置在腎靜脈水平以上，因為在腎靜脈水平以下過濾器可能會受妊娠子宮的壓迫[14]。雖然現在認為IVCF可在懷孕期間用于預防PE，然而缺乏足夠的證據支持能常規使用于DVT孕婦。在充分抗凝的條件下，IVCF可有效降低PE的發生，本組患者中有3例在抗凝的基礎上選擇了IVCF，均未發生PE，但從優生優育角度考慮，患者選擇了終止妊娠。我們認為在應用IVCF聯合LMWH控制住血栓的情況下可以選擇繼續妊娠，盡管IVCF過程中有輻射，但放射劑量并不會達到風險劑量。

總之，妊娠期血栓性疾病已逐漸成為導致孕產婦死亡的重要病因，妊娠早期的多種危險因素可增加血栓性疾病的發生風險。在治療妊娠早期DVT的過程中既要考慮血栓的治療效果，也要考慮治療對胎兒的影響。所以對孕早期DVT的患者要綜合評估血栓脫落風險、流產風險以及胎兒畸形風險等，結合患者及其家屬意愿，慎重決定是否行ICVF，減少遠期并發癥。