安羅替尼抗腫瘤作用研究進展

沈娟 陳雪琴 馬勝林

新血管生成是腫瘤發生、發展的十大特征之一。在生理狀態下，促血管生成分子[如血管內皮生長因子（VEGF）]、抗血管生成分子（如血小板反應蛋白-1）動態穩定地調節血管生成。在腫瘤內環境中，當促血管生長因子表達超過抗血管生長因子時，腫瘤內新血管生成并為腫瘤細胞提供高代謝所需的氧和營養，支持腫瘤生長[1]；同時新生血管也是腫瘤向遠處轉移的基礎[2]。有許多分子通路直接或間接參與腫瘤血管生成的過程，通過阻斷分子通路來抑制腫瘤的新血管生成，從而達到抗腫瘤的目的，是治療腫瘤的又一突破口。安羅替尼是一種新型高選擇性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）2/3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α/β、c-Kit等多個靶點，起到抗血管生成及廣譜抗腫瘤的作用[3]。本文就安羅替尼抗腫瘤作用機制、藥代動力學、實體瘤治療等方面的研究進展作一綜述。

1 作用機制

VEGF在大部分惡性腫瘤中表達，它結合VEGFR后會誘導受體羧基端結構域發生自身磷酸化，導致下游信號轉導，從而促進血管新生。安羅替尼抗血管生成的主要靶點是VEGFR2[4]，通過阻止VEGFR2的磷酸化來抑制下游信號傳導途徑，包括Raf/Met/ErK信號通路（介導血管內皮細胞增殖）、p38-MAPK信號通路（刺激血管內皮細胞遷移）、PI3K/AKT/mTOR信號通路（增強血管內皮細胞的存活并增強血管通透性）等[5-6]，從而抑制血管生成。安羅替尼對VEGFR2、VEGFR3均有極高的選擇性，與同以VEGFR為靶點的舒尼替尼相比，安羅替尼具有明顯的抑制優勢，VEGFR2的IC50分別為0.2、4.0nmol/L，VEGFR3 的 IC50分別為 0.7、15.7nmol/L[4，7]。抑制效力越高，所需給藥劑量越低；安羅替尼對降低藥物毒性具有臨床意義。

FGF、PDGF也在多種惡性腫瘤中過度表達，血管內皮主要表達FGFR1。FGF觸發FGFR1自磷酸化后會激活下游信號級聯反應，從而誘導血管生成。由于具有與VEGF相似的作用途徑，FGF和VEGF之間的信號傳導能協同擴增腫瘤血管生成[8-9]。PDGF家族配體與PDGFR結合后亦可以激活與VEGF相同或相似的下游信號通路，從而誘導腫瘤血管生成；PDGF還能促進淋巴管生成。PDGF、FGF和VEGF的協同效應可強化促血管生成作用，參與包括非小細胞肺癌（NSCLC）、肝細胞癌、卵巢癌等腫瘤的發展[10-11]。鑒于此，同時靶向多條途徑比單獨抑制任一途徑能更有效地抑制血管生成和腫瘤生長。安羅替尼亦可抑制FGF和PDGF誘導的血管生成，體外實驗發現它能抑制VEGFR2、FGFR1和PDGFRβ的激活及其共同的下游ErK信號傳導[7]。

自噬是蛋白質自我降解過程；在抗腫瘤治療過程中，放療、化療、靶向治療等都可以激活腫瘤細胞的自噬。Liang等[12]研究發現，安羅替尼能上調自噬蛋白的表達，誘導腫瘤細胞發生自噬，而這種自噬能減弱安羅替尼的抗腫瘤作用。該研究還發現，安羅替尼聯合自噬抑制劑氯喹（通過激活JAK2/STAT3/VEGFA通路來增強安羅替尼的抗血管生成作用）后，抗腫瘤活性明顯增強[12]。在甲狀腺癌細胞系中，安羅替尼能使細胞周期重新分布。在G2期，細胞大量合成有絲分裂所需的RNA和微管蛋白等；進入M期后，組裝紡錘體介導有絲分裂的完成。經安羅替尼處理后，甲狀腺癌細胞系8505C中G2/M期的細胞明顯增加，其機制可能是安羅替尼干預了微管蛋白組裝成紡錘體的過程，從而使細胞分裂停留在G2/M期[13-14]。一項關于滑膜肉瘤的研究發現，GINS1（血管內皮細胞中的DNA復制因子伴侶）高表達與滑膜肉瘤的不良預后有關，安羅替尼可通過調節GINS1網絡達到抑制滑膜肉瘤增殖的目的[15]。以上基礎研究結果為安羅替尼聯合治療策略提供了新的理論依據。

趨化因子參與惡性腫瘤遷徙、轉移、凋亡和血管生成的過程。Lu等[16]對安羅替尼敏感與耐藥細胞株進行轉錄組表達譜和基因本體功能分析，結果顯示與微管、細胞骨架、腫瘤遷徙等相關的769個基因富集，并發現127個基因與安羅替尼耐藥相關，并進一步證實CXCL2是NCI-H1975對安羅替尼抵抗的主要機制。體內外實驗發現，安羅替尼可以通過CCL2/MMP9信號通路抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞增殖；同時發現安羅替尼能下調血清CCL2水平，與晚期NSCLCL患者疾病無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）延長顯著相關，CCL2可能是預測安羅替尼療效的生物標志物[17]。

2 藥代動力學

安羅替尼具有pH依賴的水溶性和膜滲透性、較高的血漿結合濃度、廣泛的表觀分布容積。胃和十二指腸是安羅替尼的主要吸收部位，口服安羅替尼的生物利用度為41%～77%[18]。安羅替尼在酸性環境中快速溶解，故應避免與抑酸劑同時使用[19]。

一項評估安羅替尼安全性、藥代動力學和療效的研究發現，口服安羅替尼的最常見嚴重不良反應是手足綜合征、高血壓、高脂血癥、脂肪酶升高[20]。最初實體瘤患者口服安羅替尼（5～16mg）有兩種方案：（1）連續給藥 4周；（2）連續給藥2周，休息1周[20]。采集不同口服方案患者的血樣進行藥物代謝動力學評估，結果顯示安羅替尼經腸道快速吸收并經肝臟緩慢消除，半衰期為（96±17）h?；颊哐獫{中安羅替尼隨時間連續累積。在亞慢性給藥2周的方案中，患者血漿安羅替尼濃度不斷升高，第14天達到最大濃度，7d后逐漸下降。因此，安羅替尼連續給藥2周、休息1周是推薦用藥方案，且該方案帶來的嚴重不良反應更少。

安羅替尼主要通過細胞色素P450（CYP）介導羥基化和脫烷基化代謝，其氧化代謝產物直接或經葡萄糖醛酸化后從膽汁排出[18]。多種P450亞型介導安羅替尼的氧化代謝，其中CYP3A4/5起主要代謝作用。Wei等[21]使用5種不同代謝途徑的藥物來探測安羅替尼對CYP酶（CYP1A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP2D2、CYP3A1/2）的 影響，結果發現安羅替尼對CYP2D1、CYP3A1/2具有明顯誘導作用，臨床上治療腫瘤患者其他內科合并癥時應注意藥物相互作用的影響。

3 實體瘤治療

3.1 晚期肺癌 肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，約75%的NSCLC確診時已是ⅢB期或Ⅳ期。細胞毒藥物、分子靶向藥物是目前晚期肺癌的主要藥物。傳統的以鉑類為基礎的化療有效率不高，患者耐受性差；對于有驅動基因陽性的患者，靶向藥物是首要選擇，但是絕大多數患者難逃“耐藥”。以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成藥物已然在臨床中獲得重要的一席之地，成為肺癌患者的新型選擇。

在安羅替尼單藥三線治療439例晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究（ALTER0303研究）中，安羅替尼組中位 OS 為 9.6 個月（95%CI：8.2～10.6），遠高于安慰劑組的 6.3個月（95%CI：5.0～8.1），差異有統計學意義（P＜0.01）；安羅替尼組中位PFS為 5.4 個月（95%CI：4.4～5.6），亦高于安慰劑組的 1.4 個月（95%CI：1.1～1.5），差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組患者在安羅替尼失敗后接受其他化療藥物的比例基本相同[22]。可見，安羅替尼單藥治療晚期NSCLC獲益較好。安羅替尼治療的常見不良反應有高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、厭食、高甘油三酯血癥、手足綜合征、高膽固醇血癥。安羅替尼組有26例（8.9%）患者需要調整藥物劑量，主要原因是手足綜合征、高血壓；最常見的3/4級不良反應為高血壓（13.6%）、低鈉血癥（8.2%）、γ-谷氨酰胺轉移酶升高（5.4%），但是未見不良反應導致患者死亡的報道[22]。對不良反應亞組作進一步分析發現，出現高血壓、手足綜合征的患者治療效果更佳：發生血壓升高的患者中位OS、PFS分別為10.7、5.7個月，明顯高于無高血壓患者的6.87、3.23個月，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；發生手足綜合征的患者中位OS、PFS分別為14.5、5.77個月，明顯高于無手足綜合征患者的7.33、4.23個月，差異均有統計學意義（均P＜0.01）[22]。ALTER0303研究采用歐洲癌癥研究和治療組織的生活質量核心問卷30及相關生活質量肺癌特定模塊評估患者的生活質量，結果提示安羅替尼從軀體功能、社會功能、情緒與認知功能等多個方面改善腫瘤晚期患者的生活質量[23]。基于此研究，安羅替尼于2018年6月被國家藥監局批準用于NSCLC的三線治療。該研究還對活化的循環內皮細胞（aCEC）水平進行動態監測，以探討aCEC和生存時間的相關性，結果發現表達CD31的循環內皮細胞持續降低的NSCLC患者，其PFS明顯延長[24]，提示CD31標記的aCEC可能是安羅替尼療效預測的指標之一。

小細胞肺癌（SCLC）約占支氣管肺癌的15%，屬于分化差的神經內分泌癌，惡性程度高、易轉移。放化療是SCLC的主要治療方式，但效果有限，靶向治療也無突破性進展。2018年世界肺癌大會報道了一項針對復發性SCLC的Ⅱ期ALTER1202臨床研究，120例患者隨機口服安羅替尼或安慰劑，安羅替尼組、安慰劑組PFS分別為 4.1、0.7 個月（HR=0.19，95%CI：0.12～0.32，P＜0.01），疾病控制率（DCR）分別為 71.6%、13.2%（P＜0.01）[25]。雖無OS相關數據，但是安羅替尼治療晚期SCLC的獲益趨勢明顯。《中國臨床腫瘤學會原發性肺癌診療指南》Ⅱ級推薦安羅替尼用于SCLC三線及以上治療。

3.2 軟組織肉瘤（STS） STS占人類惡性腫瘤的1%，有80余種不同的組織學亞型。它起源于非上皮性骨外組織，包括肌肉、脂肪、軟骨和血管[26]。因其多變的解剖部位、多樣的生物學特性和病理學特征，STS的治療較困難，預后較差。阿霉素、異環磷酰胺是最常用的化療藥物[27]。

以血管生長因子為靶點的帕唑帕尼（作用靶點為VEGFR2、PDGFR 和 KIT）[28]和瑞戈非尼（靶點為 FGFR、PDGFR和KIT）[29]在晚期STS治療中表現出PFS上的優勢。一項安羅替尼治療166例晚期STS患者的Ⅱ期研究中，12周無進展生存率為68%，中位PFS為5.6個月；全分析集的中位OS為12個月，與帕唑帕尼、瑞戈非尼的生存數據相當[30]。該研究還提示安羅替尼的1/2級不良反應主要為甘油三酯升高（44%）、手足綜合征（43%）、高血壓（42%），其中脂質代謝異常在減量或停藥后可逆轉；3/4級不良反應主要為高血壓（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）、氣胸（2.4%）[30]。以上研究結果提示，安羅替尼用于傳統化療失敗后的STS具有較好的療效和耐受性[30]。另一項安羅替尼對比安慰劑治療蒽環類藥物治療后進展的復發/轉移STS患者的ⅡB期臨床研究ALTER0203也獲得類似結果，安羅替尼組（6.27個月）中位PFS較安慰劑（1.47個月）明顯延長（HR=0.33，95%CI：1.43～1.57，P＜0.01），客觀緩解率（ORR）、DCR也明顯提高。腺泡STS患者入組56例，安羅替尼組患者中位PFS延長超過15個月，滑膜肉瘤患者和平滑肌肉瘤分別入組57例和41例，安羅替尼組中位PFS延長4個多月[31]。基于此研究，2019年中國藥品食品管理監督局批準安羅替尼用于晚期STS治療。

3.3 甲狀腺髓樣癌（MTC） MTC起源于分泌降鈣素的甲狀腺C細胞，是一種神經內分泌腫瘤，局部晚期或轉移性患者的10年總生存率低于40%。促血管生成相關蛋白VEGFR1/2、FGF/FGFR在MTC中過度表達。50%以上的散發患者和幾乎所有遺傳性患者存在Ret基因突變[32]?？寡苌伤幬锓驳绿婺帷⒖ú┨婺嵋蚱鋬灹嫉目筂TC效果，被美國食品藥物管理局批準用于MTC治療?？寡苌芍委?、Ret基因靶向治療成為抗MTC腫瘤的新希望。

一項安羅替尼治療局部晚期或轉移性MTC的單臂Ⅱ期研究共納入58例晚期MTC患者（約90%的患者入組前未經藥物治療），所有患者接受標準安羅替尼抗血管治療，全分析集的ORR為56.9%，DCR為93.1%，中位隨訪時間為9.8個月，24、48周無進展生存率分別為92.2%、84.5%，57.5%的患者血清降鈣素水平較基線明顯下降；在毒性反應方面，約50%使用凡德替尼和卡博替尼的患者都有腹瀉困擾[33-34]，使用安羅替尼后僅34.48%的患者有腹瀉癥狀，且多為1/2級[35]。由此可見，安羅替尼具有抗MTC前景，在安全性方面較現有投入使用的藥物更有優勢。

3.4 腎細胞癌（RCC） RCC是最常見的腎癌，具有高轉移性的特點。幾乎所有的RCC高表達VEGFR，高度血管化[36]。舒尼替尼、帕唑替尼、阿西替尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼均被美國食品藥品監督管理局批準用于轉移性RCC治療。在一項單臂Ⅱ期試驗中，43例接受索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的患者再次予安羅替尼治療，中位PFS為11.8個月，初步證明安羅替尼治療的有效性[37]。一項隨機Ⅱ期臨床研究比較了安羅替尼與舒尼替尼的療效及安全性，安羅替尼組PFS（17.5個月）、OS（30.9個月）與舒尼替尼組的 16.6、30.5個月比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；而安羅替尼組3/4級不良反應發生率（28.9%）明顯低于舒尼替尼組（55.8%），差異有統計學意義（P＜0.01）[38]。該研究提示安羅替尼在治療晚期RCC的臨床療效與舒尼替尼相當，且安全性更高；但由于樣本量有限，且舒尼替尼并非最佳治療藥物，安羅替尼能否成為RCC治療的一線藥物有待進一步研究證實。

4 小結

精準醫療是癌癥治療的熱點，多靶點藥物研究是重要方向。臨床研究提示，安羅替尼通過靶向VEGFR2/3、PDGFRβ、FGFR1、c-Kit等位點的抗腫瘤作用，對多種實體腫瘤具有較好的反應和耐受性，且能明顯延長患者生存期，改善其生活質量，是具有應用前景的低毒抗腫瘤藥物。但是對于晚期癌癥患者，其有效率和生存時間仍十分有限。如何提高療效是當務之急。建議尋找更可靠的標志物來預測患者對治療的反應，通過更多臨床研究來佐證抗血管治療聯合化療、靶向治療、免疫治療及放射治療的效果，以探討更精準的個體化治療策略。