糖皮質激素沖擊致腎功能不全患者抽搐

王冬雪，吳淋淋，侯繼秋（.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 3004；.吉林大學第二醫院腎病內科，吉林 長春 3004）

1 臨床資料

患者，女性，57歲，體質量45 kg，因泡沫尿伴間斷雙下肢水腫2年，間斷發熱半個月，肌酐升高2 d于2018年12月26日入院。入院后實驗室檢查：血常規：白細胞計數9.3×109·L-1，中性粒細胞百分比93%，血紅蛋白62 g·L-1；24 h尿蛋白定量2.39 g；血生化：白蛋白29.1 g·L-1，血肌酐327 μmol·L-1；血沉：48 mm；補體C3：77.3 mg·dL-1、補體C4：44.9 mg·dL-1；免疫球蛋白G：6.46 g·L-1。降鈣素原：0.213 9 ng·mL-1。肺CT：雙肺下葉炎癥。診斷：急進性腎小球腎炎、急性腎衰竭、腎病綜合征、腎性貧血、肺部感染。予連續血漿置換及CRRT及其他對癥治療。患者入院后予甲潑尼龍（0.5 g，qd）連續沖擊3 d，同時患者肺部感染予莫西沙星（0.4 g，qd）聯合伏立康唑（0.2 g，q 12 h）治療。入院第4天，甲潑尼龍減量為80 mg，qd，莫西沙星療效不佳改為美羅培南1 g，q 12 h。入院第8天，再次予甲潑尼龍（0.5 g，qd）連續沖擊3 d，沖擊治療結束時，即入院第11天，甲潑尼龍減量為80 mg，qd，患者突然抽搐，表現為閉眼、牙關緊閉、雙上肢屈曲抖動、持續2 ～ 3 min，意識逐漸清楚，上述癥狀總共發作3次，此后患者出現明顯躁動。急查血常規、生化、血糖、頭部CT等指標，與前無特殊改變。考慮為甲潑尼龍沖擊所致的抽搐，將甲潑尼龍減量為40 mg，qd，同時予CRRT治療12 h，qd，共治療2 d，患者未再發生抽搐等神經系統癥狀，入院第14天，將美羅培南降階梯為哌拉西林他唑巴坦，患者病情好轉出院。出院后2周及1個月電話隨訪，患者未再發生抽搐等神經系統癥狀。

2 討論

2.1 不良反應關聯性評價

根據國家ADR監測中心制定的關聯性評價標準，患者突然抽搐可能為甲潑尼龍劑量過高所致，原因如下：①患者既往無精神神經系統病史，發生腦病癥狀后，急查血常規、生化、血糖、C反應蛋白、頭部CT等指標，與前無特殊改變，可排除疾病進展、低鈉血癥、血糖異常、感染、肝功能異常、腦部器質性疾病等所致精神癥狀，因此患者的腦病癥狀不能用原發病或其他可能疾病來解釋。②患者應用的所有藥物中，甲潑尼龍有致精神和神經系統的不良反應[1-4]，美羅培南、伏立康唑說明書也提及有精神和神經系統的不良反應。從時間關聯性來看，患者出現抽搐時，甲潑尼龍剛沖擊完第2個療程，同時，美羅培南已應用7 d，伏立康唑已應用10 d。患者發生抽搐后，將甲潑尼龍減量為40 mg，qd，并未停用美羅培南及伏立康唑，患者抽搐癥狀好轉，說明甲潑尼龍沖擊致抽搐可能性大。③患者為老年女性，甲潑尼龍（0.5 g，qd）連續沖擊3 d，之后減量為80 mg，qd，應用4 d，后甲潑尼龍（0.5 g qd）再次沖擊3 d，之后減量為80 mg，qd，患者發生抽搐癥狀。甲潑尼龍推薦的序貫劑量為1 mg·kg-1，根據患者體質量45 kg，應序貫使用甲潑尼龍45 mg，qd，但患者序貫使用甲潑尼龍80 mg，qd，且劑量0.5 g，qd，連續沖擊2次，激素量偏大。根據MDRD公式，計算患者eGFR為13 mL·min-1·1.73 m-2，根據美羅培南及伏立康唑說明書，美羅培南1 g，q 12 h，伏立康唑0.2 g，q 12 h符合腎功能不全患者用藥劑量，故從劑量上分析，甲潑尼龍致抽搐可能性大。④甲潑尼龍是CYP3A4的底物[5]，伏立康唑是CYP3A4酶的強效抑制劑[6-7]，通過抑制肝酶活性，降低肝臟清除，增加CYP3A4底物藥物的血漿濃度，導致患者譫妄等不良反應的發生率增加。由此考慮患者出現抽搐部分原因是伏立康唑增加了甲潑尼龍的血藥濃度的結果。

2.2 不良反應發生的機制

患者發生不良反應可能是糖皮質激素引起神經細胞膜超極化，選擇性抑制自發性電活動，并增強多巴胺-β-羥化酶及苯乙胺-N-甲基轉移酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素通過抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞5-羥色胺濃度，擾亂神經遞質間的平衡，導致情緒及行為異常[8]。一般短時、低劑量應用不易引起精神障礙，但是長期或大劑量使用發生率較高，且用藥后1～2周內就可能發生，但是也有在注射給藥1次后發生的。其中女性、全身性紅斑狼瘡及大劑量使用者是發生此不良反應的危險群體[9]。精神癥狀主要表現為欣快感、激動、譫妄、定向力障礙、失眠、誘發或加重精神分裂癥、類躁狂抑郁癥，甚至有自殺行為等[10]。其中以抑郁綜合征最為常見，個別患者可出現典型的雙相情感障礙的病情演變過程[11]。大劑量還可誘發癲癇發作或驚厥。

2.3 不良反應的處理

患者抽搐癥狀主要為甲潑尼龍沖擊所致，故減少甲潑尼龍劑量為40 mg，qd，同時予CRRT治療12 h，qd，共治療2 d，患者未再發生抽搐等神經系統癥狀。

本病例中患者高齡，低體重，病情較重，應用的糖皮質激素、美羅培南、伏立康唑均可引起神經系統不良反應。臨床藥師根據不良反應關聯性評價，考慮為糖皮質激素劑量過高導致的抽搐等不良反應。提示醫師在臨床實際工作中，應按照患者體重、腎功能情況個體化應用糖皮質激素，同時應注意伏立康唑與糖皮質激素間的相互作用。