嗎啡注射液致短暫性肌無力1例

尹 航，于 倩，邵 丹（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

1 臨床資料

患者，男性，44歲，于2018年2月7日以“乏力1年，水腫伴胸悶、氣短3個月，加重3 d”入院，既往糖尿病24年，高血壓病7年。臨床診斷為慢性腎臟病5期、急性心力衰竭、高血壓病3級（極高危）、糖尿病、雙肺肺炎、肺水腫、胸腔積液。入院查體：T 37.8 ℃，P 92 次·min-1，BP 172/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），端坐位，不能平臥，心界擴大，雙下肺聽診呼吸音弱，以右肺為著，雙上肺可聞及干濕啰音，雙下肢中度非凹陷性水腫。治療原則為血液透析、胸腔引流、糾正心力衰竭、抗感染、糾正貧血、糾正酸中毒、控制血壓、控制血糖及對癥支持治療。予以氧化樟腦注射液5 mL + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，持續靜脈泵入（continuous intravenous pumping，cip）；硝酸異山梨酯注射液10 mg + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，cip；托拉塞米注射液40 mg + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，cip；注射用胰激肽原酶40 IU +滅菌注射用水1 mL，qd，im；紅花黃色素氯化鈉注射液80 mg，qd，ivgtt改善心力衰竭；注射用頭孢米諾0.5 g + 0.9%氯化鈉注射液20 mL，q 12 h，cip，注射用美羅培南0.5 g+滅菌注射用水10 mL，qd，cip治療肺部感染；多索茶堿注射液20 mL + 0.9%氯化鈉注射液10 mL，qd，iv緩解呼吸困難；注射用復方三維B(Ⅱ) 2支+ 5%葡萄糖注射液100 mL，qd，ivgtt改善貧血；左卡尼汀注射液2 g +滅菌注射用水10 mL，qd，cip糾正酸中毒；硝苯地平控釋片60 mg，qd控制血壓；精蛋白生物合成人胰島素注射液20 U，tid，ih控制血糖。

患者2月9日因胸腔積液雙側胸腔置管，引流管處偶有疼痛，NRS評分4分，予以尼美舒利（0.1 g，bid，po）后NRS降至2分。2月18日患者引流管處疼痛較前劇烈伴胸痛，NRS評分 6分，口服尼美舒利無改善，先后予以罌粟堿注射液（30 mg，st，im），曲馬多注射液（50 mg，st，im）無效，追加曲馬多注射液50 mg后NRS評分 4分。2月19日患者拔出左側胸腔置管，胸部疼痛明顯減輕，NRS評分2分，未予鎮痛藥物。2月20日患者拔出右側胸腔置管，晚19：00出現劇烈胸痛，NRS評分7分，予以罌粟堿注射液（30 mg，st，im）無改善，患者因既往曲馬多鎮痛效果欠佳要求使用嗎啡注射液，醫生告知相關風險后患者堅持使用該藥并愿承擔風險，予以嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號：161003-1）10 mg，st，ih，NRS評分0分，患者于20：00入睡。當晚23：00患者睡醒，發現雙下肢無力，肌力約3-級，排尿略費力，未告知醫務人員。21日早06：00發現雙下肢肌力0級，排尿費力較前加重，告知醫務人員上述狀況。21日測患者肌酸激酶（CK）1 169.89 U·L-1，超過正常值上限6.9倍，考慮不除外嗎啡注射液導致的不良反應，立即給予持續低流量氧氣吸入，甲鈷胺注射液500 μg + 0.9% 氯化鈉注射液10 mL，每周三次，cip營養神經治療，血液透析加速嗎啡代謝物排出體外。21日下午18：00排尿正常，肌力恢復至2級，此后肌力逐漸恢復，至2月26日右下肢肌力5級，左下肢3級。患者心衰、肺炎、胸腔積液癥狀好轉，辦理出院，定期血液透析治療。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心評價標準，嚴重藥品不良反應是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：1）導致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5）導致住院或住院時間延長；6）導致其他重要醫學事件，如不治療可能出現上述所列情況的第1 ～ 2條[1-2]。本例患者使用嗎啡注射液后導致的雙下肢肌無力，符合嚴重不良反應判定標準的第4、5兩條，因此認為本例不良反應為嚴重藥品不良反應。

在本案例中，患者入院時及使用嗎啡注射液前雙下肢肌力正常，雖步態緩慢，但可正常行走，且患者由急性心衰導致的雙下肢水腫的情況已經明顯好轉，其他病癥也都在血液透析、藥物治療等治療措施后得到了有效控制且病情好轉，因此患者突發雙下肢肌無力基本可排除疾病本身的影響。通過對該患者使用各種藥物的適應證、用法用量、滴注速度、相互作用、配伍禁忌等方面進行審核評價，未發現合理用藥方面的問題，因此可以排除這方面的影響。結合患者病情發展情況，患者之前多次使用托拉塞米注射液、硝苯地平控釋片、曲馬多注射液等藥物均未發生不良反應，而注射用美羅培南是在發生不良反應之后使用，且不良反應的發生與嗎啡注射液使用時間關系最密切，因除嗎啡外的其他藥物均已經使用至少超過2日，而患者在皮下注射嗎啡注射液10 mg約4 h后發現雙下肢無力，進行性加重至雙下肢肌力0級，并予以吸氧、營養神經等治療后，雙下肢肌力逐漸恢復。通過查閱藥品說明書，肌無力是嗎啡注射液的不良反應之一，因此根據國家藥品不良反應監測中心ADR因果關系評價判定標準，該不良反應很可能是由嗎啡注射液所致。

2.2 嗎啡致肌無力的原因分析

結合患者病史、既往史、輔助檢查（21日早06：00即時血糖10 mmol·L-1，血鉀4.24 mmol·L-1），可排除低血糖、低鉀原因造成的雙下肢肌無力癥狀。患者下肢無力癥狀發作前行輸血治療，貧血較前得到糾正，可排除貧血造成該癥狀的可能。患者下肢癥狀加重過程中伴隨排尿困難，考慮脊髓病變可能性大。脊髓病變可由暴力創傷、感染、免疫異常、缺血缺氧等因素引起，患者無創傷經歷、無椎管內感染體征、未使用免疫制劑，短期內癥狀明顯好轉，考慮脊髓缺血缺氧可能性大。嗎啡皮下注射吸收迅速，皮下注射30 min后即可吸收60%，消除t1/21.7 ～ 3 h，鎮痛維持4 ～ 6 h，主要在肝臟代謝，經腎臟排泄。該患者為慢性腎臟病5期，腎臟排泄功能較弱，故可能引起嗎啡蓄積中毒，結合患者病程中心肺狀況以及嗎啡與下肢無力癥狀的關聯性，考慮嗎啡是導致脊髓缺血缺氧的重要原因。首先，嗎啡能夠使機體對CO2的敏感度下降從而抑制呼吸，患者病程中肺炎、胸腔積液較重，一定程度上影響呼吸功能，使用嗎啡后可能導致呼吸功能進一步抑制，導致血氧降低。患者醒后發現肌無力，因未能了解睡眠期間呼吸、血氧等情況，其狀況類似于醒后卒中、睡眠呼吸暫停綜合征等，如呼吸抑制癥狀較輕，患者很難在睡眠過程中發現異常并覺醒，患者醒后無憋悶及呼吸不暢主訴，考慮其呼吸抑制程度相對較輕。其次，患者處于睡眠狀態，血壓低于覺醒狀態，嗎啡能減低動靜脈緊張性，使外周血流阻力降低，從而減輕心臟負擔、降低血壓，使患者血壓進一步降低，且糖尿病患者血管狀態差，可能存在因血壓下降造成部分脊髓動脈供血不足。有學者對嗎啡的神經毒性進行研究[3]，認為嗎啡對神經的損傷與神經元凋亡、氧化應激反應等有關，但上述因素均導致神經實質性損傷，恢復較慢。本例患者在未大劑量應用神經營養劑、自由基清除劑等藥物情況下，癥狀恢復較快，考慮嗎啡未體現出明顯神經毒性或其神經毒性在癥狀發作過程中起到的作用很小。國內有研究[4]報道了嗎啡類毒品海洛因（二乙酰嗎啡）導致急性截癱，考慮與呼吸衰竭、血管變態反應等因素相關。嗎啡導致慢性四肢肌肉萎縮[5]，考慮與繼發感染、免疫功能失調和超敏反應有關。國外動物實驗研究結果表明[6]，對大鼠鞘內注射嗎啡可誘導其脊髓缺血，一段時間后發生痙攣性下肢癱瘓。國外另有病例報道[7]，某患者因子宮內膜異位癥而接受直腸乙狀結腸切除和右卵巢切除術，于L3、L4間隙腰椎穿刺并于脊髓內注射400 μg嗎啡鎮痛，術程300 min，術后患者蘇醒發現左上肢及雙下肢運動、感覺障礙，考慮為嗎啡使脊髓血管缺血加重導致，術后5 d患者雙下肢感覺恢復正常，遺留左下肢肌無力。此患者與本例中患者有一定相似度，但病程初期有明顯感覺障礙，這與脊髓血管缺血影響的神經區域（前角運動神經元、后角感覺神經元）有關，本例患者可能缺血部位僅限于運動神經元，故只存在無力癥狀。左側運動神經元缺血缺氧嚴重，右側程度稍輕，故左側遺留肌力3級癥狀。

2.3 雙下肢肌無力的預防與治療

針對可能由于嗎啡注射液導致肌無力的情況，可采取的措施除了停止使用嗎啡注射液外，可使用能夠拮抗嗎啡的納洛酮，或是給予吸氧、抗缺血藥物對抗嗎啡導致的缺血缺氧癥狀，使用B族維生素等藥物促進葉酸、核酸及蛋白質的合成從而改善神經功能，腎功能損傷者需及時透析治療[8]。中老年患者CK值異常時應立即積極治療，以防止損害肝腎功能[9]。

在使用嗎啡注射液時應注意使用阿片類鎮痛藥物的累積使用劑量不可過大，否則易發生昏迷、呼吸深度抑制等阿片中毒反應。本例患者經過綜合治療至出院時左下肢肌力為3級，在藥物治療已無更好的選擇情況下，可考慮其它的微創介入治療手段及脊髓電刺激方法等[10]。

綜上，嗎啡注射液在臨床上是一種十分重要的鎮痛藥物，在癌痛三階梯給藥方案中發揮著重要作用，在使用嗎啡注射液的過程中同樣可能會發生一些不良反應，建議臨床在用藥過程中，需要注意合理控制給藥劑量，并且對患者及家屬做好用藥指導，密切關注患者用藥后有無肌肉麻木、針刺樣感等異樣反應，一旦發現要及時處理，如停藥、使用特異性拮抗藥及其他對癥處理措施等，將患者的用藥風險降至最低。