放射治療相關性皮膚病

錢玥彤 劉佳瑋 劉薇 馬東來

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院皮膚科100730

放射治療（簡稱放療）作為一種有效治療腫瘤的手段已廣泛應用于手術前、后或單獨治療中，超過半數的腫瘤患者接受了某一類型的放療［1］。除此之外，放療也可用于治療痤瘡、頭癬、瘢痕疙瘩及跖疣等。臨床上，約有95%接受放療的患者出現輕微的放射性皮炎或放療相關性皮膚病，有的甚至危及生命［2］。本文簡要概述放療引起皮膚病的影響因素、急慢性放射性皮炎及放療引起的一些少見皮膚病。

一、放療引起皮膚病的影響因素

影響放療后皮膚受損嚴重程度的因素主要有兩個方面，患者相關因素：包括年齡、種族、膚色、營養狀態、遺傳因素、日常皮膚護理情況及有無吸煙史，是否存在慢性日光暴露史、是否同時進行系統化學治療和免疫治療或靶向治療、是否伴發結締組織病和皮膚病等其他疾病及其他用藥情況、是否合并皮膚感染等；放射相關因素：放射部位、治療時間、體積、范圍、總劑量、分次切割劑量、是否使用填充物或其他射線調節裝置等［2-3］。

二、放射性皮炎（radiation dermatitis）

1.急性放射性皮炎：常發生在放療或意外接受輻射暴露的90 d內。根據皮膚受損的嚴重程度分為4級：1級為放療區域內出現輕微紅斑、干燥脫屑；2級為輕中度紅斑，局限于皮膚皺褶區域的片狀潮紅脫屑，可有輕度水腫；3級為非皮膚皺褶區域的潮紅脫屑，輕微創傷或摩擦即可引起出血；4級為出現危及生命的表現，皮膚全層潰瘍、壞死，受累區域自發性出血，甚至需皮膚移植［4-6］。放療可影響表皮、毛囊、皮脂腺生發細胞正常的有絲分裂，引發相關功能異常，可出現瘙癢、皮膚干燥、脫發等臨床表現［4-6］。

2.慢性放射性皮炎：常發生在放療90 d后，多發生于放療后6周至3年，是由于促炎性細胞因子和促纖維化細胞因子不平衡而導致的一種不可逆并可能持續進展的皮膚改變［5］。臨床表現多樣，可出現皮膚色素沉著和（或）色素脫失的皮膚異色及皮膚質地改變，可見毛細血管擴張［3，7］。血管受損時，可發生組織缺氧，導致慢性創傷、出血、潰瘍、壞死伴疼痛、活動受限等，嚴重影響患者的生活質量及美觀。組織病理可見皮膚結構受損，表皮和真皮萎縮變薄；真皮內皮膚附屬器缺失；血管內皮細胞腫脹，血管壁玻璃樣變，血管擴張，存在膠原束間非典型性成纖維細胞增生［8］。

三、其他與放療相關的皮膚病

1.放療引起的纖維化（radiation-induced fibrosis）：是一種不可逆的放療后并發癥。約23%的乳腺癌患者放療后出現纖維化。本病常在放療后3 個月逐漸發生并不斷進展，皮損局限于放療區域，有明顯的劑量相關性。臨床表現與慢性放射性皮炎類似，但可累及深層皮下脂肪、筋膜及肌肉組織，表現為皮膚硬化、淋巴水腫、關節活動受限。組織病理表現為表皮、真皮無明顯的炎癥細胞浸潤，深層皮下脂肪組織纖維化，甚至可累及筋膜層及肌肉［7］。

2.放療后硬斑病（post-irradiation morphea）：多見于乳腺癌術后放療的女性患者，也可發生子宮內膜癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、前列腺癌等腫瘤放療后。發病機制尚不清楚，有學者認為，由于放療通過誘導腫瘤抗原形成，啟動T細胞免疫應答，刺激轉化生長因子β分泌，從而使成纖維細胞活化，導致膠原蛋白過度合成，加重組織纖維化［9］。也有學者認為，放療直接刺激成纖維細胞，使膠原蛋白合成過度而發病。有單純隆乳術后發生硬斑病及單純放療后引起硬斑病的報道，可能是手術創傷和放療共同作用的結果［10］。放療后硬斑病大多在放療后1年內發生，皮損主要局限于放療區域，約25%的患者皮損范圍超出放療區域，甚至發生泛發性硬斑病［9］。本病臨床表現隨疾病發展而變化，常表現為水腫性紅斑、丘疹，常伴有疼痛，偶見水皰、大皰，之后可逐漸演變成紫羅蘭色硬化性斑塊并伴有色素沉著。典型組織病理特征為真皮及皮下脂肪層內膠原束增厚，血管及附屬器減少或消失。但不同時期組織病理表現不同：早期表現為真皮水腫，膠原纖維變性，真皮血管及附屬器周圍少量以淋巴細胞為主（偶有漿細胞）的炎癥細胞浸潤；后期可見表皮輕度角化過度，棘層萎縮變薄，基底層色素增加，真皮淺層血管周圍少許慢性炎癥細胞浸潤，真皮全層膠原纖維明顯增多、增粗，皮膚附屬器明顯減少，周圍組織可見類似于放射性皮炎的組織病理改變［8］。本病與放療引起的纖維化臨床表現類似，但放療引起的纖維化多發生于放療后3個月內，皮損局限于放療區域，可累及深層皮下脂肪、筋膜及肌肉組織；放療后硬斑病的發病潛伏期更長，皮損范圍往往超出放療區域，一般不累及筋膜及肌肉組織。其治療主要包括系統性應用糖皮質激素類藥物和抗生素，局部外用鈣調磷酸酶抑制劑、卡泊三醇，物理治療（UVA、UVB、PUVA）及中成藥治療等。

3.放療后假性硬皮病樣脂膜炎（post-irradiation pseudosclerodermatous panniculitis）［11］：是一種少見的繼發于放療的脂膜炎，多見于乳腺癌術后放療的女性患者，也有黏液樣脂肪肉瘤、肺非小細胞癌等放療后發病的報道。本病可發生在放療1 個月至17年后，大部分患者放療后1年發病。皮損可局限在任何接受放療區域，目前報道多發生于胸壁或乳房，這可能由于發生于其他部位的皮損不易察覺或發現前已自行消退。目前尚未發現發病與放射劑量有關。放療后假性硬皮病樣脂膜炎臨床表現為不斷進展的硬化性結節或斑塊，可伴發或缺少真皮纖維化、血管擴張、表皮萎縮等典型的慢性放射性皮炎的表現。小葉性脂膜炎是其典型的組織病理表現，表皮及真皮無明顯改變，皮下組織受累明顯，無血管炎表現，皮下脂肪層結締組織間隔增厚硬化，可見以組織細胞為主的炎癥細胞浸潤，也可見到淋巴細胞、漿細胞、壞死的脂肪細胞，也可見親脂性肉芽腫侵犯脂肪小葉。臨床上，放療后假性硬皮病樣脂膜炎比放療后硬斑病的潛伏期短，常在放療后數月內發生，多局限于放療部位；放療后硬斑病的皮損范圍往往超出放療區域。組織病理上，放療后硬斑病一般不累及皮下脂肪、筋膜層及肌肉；放療后假性硬皮病樣脂膜炎皮下組織受累明顯。部分放療后假性硬皮病樣脂膜炎可自行消退，也有皮損經系統性應用糖皮質激素治療后消退的報道［11］。

4.繼發于放療的大皰性皮膚病：放療可引發尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥、瘢痕性類天皰瘡等大皰性皮膚病，其中以尋常型天皰瘡最多見［12-13］。有學者推測射線輻射改變了皮膚中抗體的分布或表達引發疾病。此類疾病常伴發惡性腫瘤，腫瘤在本病的發生發展中可能起一定作用，但不能除外患者本身患有副腫瘤型天皰瘡。此類患者可能既往曾患大皰性疾病，或在放療中發生，但正處于亞臨床階段，受到輻射刺激后誘發和加重了本病［12］。此類疾病可在放療進行中或放療后1 周至數年發病，多發生在乳腺癌放療后的女性患者，皮損可局限于放療區域，也可逐漸泛發全身。放療引發的大皰性疾病和自發或其他原因誘發的大皰性皮膚病的臨床表現、組織病理及免疫熒光檢查均一致。對于既往有大皰性皮膚病病史的患者，放療不應作為首選。若此類患者的放療無法避免，則應充分告知患者大皰性皮膚病復發的可能及需要較長時間治愈。

5.與放療相關的嗜酸性、多形性、瘙癢性皮疹（eosinophilic polymorphic and pruritic eruption associated with radiotherapy）：本病于1999年首次報道，最常見于乳腺癌、宮頸癌及子宮內膜癌術后放療的患者。本病的發病機制尚不清楚，有學者推測，可能與IgE 介導的Ⅰ型超敏反應或遲發型Ⅳ型超敏反應有關。本病可在放療期間或放療后發生，臨床上不僅局限于放療區域，還常表現為局限性或泛發性的多形性、瘙癢性的紅色丘疹、風團、表皮剝脫，偶可見水皰、大皰、膿皰、結節等非典型皮損。典型的組織病理表現為真皮淺層及深層血管周圍淋巴細胞、組織細胞及程度不等的嗜酸性粒細胞浸潤。約有50%的患者直接免疫熒光檢查可見真皮淺層血管周圍IgM 和C3沉積［14］。臨床上，本病需要與藥疹及放療導致的大皰性類天皰瘡相鑒別。本病發生數周后可自然消退，外用糖皮質激素、口服抗組胺藥、UVB治療均有較好療效。

6.放療誘發的硬化萎縮性苔蘚（lichen sclerosus atrophicus）：是一種由淋巴細胞介導的慢性炎癥性疾病，具體發病機制尚不清楚，可能與白癜風、斑禿等多種自身免疫性疾病有關。本病可自行發生，創傷、激素水平、感染及藥物也可能誘發本病。放療誘發本病可能與輻射刺激引發硬化萎縮性苔蘚的同形反應有關［15］。放療誘發的硬化萎縮性苔蘚常發生在放療后2～12年，皮損可發生于乳房、外陰等放射區域，表現為象牙色或白色的扁平丘疹或斑塊，病情進展可出現硬化、萎縮，部分病例同時合并放療后硬斑病［16］。組織病理表現為典型的基底細胞液化變性，真皮淺層純一化變性。也有報道放療后的硬化萎縮性苔蘚外用糖皮質激素的療效較好，也可外用黃體酮或睪酮，口服或外用維A酸以及手術治療［15］。

7.放療誘發皮膚血管腫瘤：放療能誘發皮膚血管腫瘤，主要包括血管肉瘤（angiosarcoma）及放療后非典型性血管病變（atypical vascular lesions），兩者之間的關系尚不明確。有學者認為，非典型性血管病變是早期的血管肉瘤，因少數非典型性血管病變可進展為血管肉瘤［17］。

血管肉瘤是來源于血管內皮細胞的腫瘤，分為原發型和繼發型，可繼發于放療、慢性淋巴水腫、毒物接觸（如氯乙烯）、組織異物（如動靜脈瘺）等。放療導致的血管肉瘤發生率約為0.09%～0.16%，好發于55～69歲有乳腺癌病史的患者，也可繼發于放射治療婦科腫瘤后［18］。血管肉瘤常發生在放療后5～7年內，也有放療后1～41年發病的報道［18］。臨床表現為紫紅色結節、斑片及斑塊，也可出現淤點、瘀斑，同時可伴有水腫、皮膚增厚，呈浸潤性生長。組織病理可見真皮內境界不清、浸潤性生長的大小不等的交織吻合血管，可侵及皮下組織，內皮細胞單層或多層，存在異形性，有絲分裂活躍，可見異常核分裂象，增生的血管形成分支將真皮膠原束分隔開。免疫組化CD31、CD34 及內皮細胞核染色均陽性。

非典型性血管病變是一類罕見的發生在放療區域內的血管增生性疾病［18-20］。本病病因不清楚，可能與手術導致的淋巴管堵塞，放療后血管擴張等因素有關。本病好發于乳腺癌放療術后，也可發生于四肢多發性平滑肌瘤、婦科腫瘤放療區域內。臨床上最常見在放療后3～6年發病，也可發生在放療后的1～20年，大多呈良性經過，常表現為1 個或多個0.1～6 cm 大小的紅色、紫紅色斑疹、丘疹。典型組織病理表現為局限于真皮，擴張的、薄壁的淋巴管樣血管，可見無明顯異形的細長或釘突樣的內皮細胞［19］。與血管肉瘤相比，非典型性血管病變浸潤較淺，多局限于真皮淺層，內皮細胞為單層且無異形性和多形性，細胞核無深染。免疫組化方面，淋巴管型非典型性血管病變的CD31、D2-40 陽性，CD34、SMA為陰性；血管型非典型性血管病變的CD31、SMA 為陽性，部分CD34 陽性，D2-40 陰性。血管肉瘤及非典型性血管病變皮損均需進行擴大切除術，并要密切隨訪以防止復發。

8.放射記憶性皮炎（radiation recall dermatitis）：是指應用某些誘發藥物后在原放療區域出現急性炎癥性皮膚反應。除皮膚外，可有口腔、咽喉、生殖器、肺、心臟、胃腸道和中樞神經系統等系統受累。發病機制尚不清楚，目前有血管損傷假說、表皮干細胞減少假說、表皮干細胞敏感性增強假說及藥物超敏假說等［21］。本病主要由抗腫瘤藥物誘發，以抗腫瘤性抗生素最常見，如放線菌素D、阿霉素等，也可被非化療藥物誘發。放射記憶性皮炎可在放療后8 d至15年發病，臨床上常表現為局限于放療區域的紅斑、水腫、脫屑，嚴重者可發生水皰、潰瘍及壞死，伴瘙癢和疼痛。組織病理表現與急性、慢性放射性皮炎類似，可見界面皮炎及表皮下大皰形成，真皮淺層有非特異性混合炎癥細胞浸潤。此外，真皮還可見纖維化、血管擴張及異形的成纖維細胞等。本病可在停用誘發藥物數天內消退，應用抗組胺藥物、糖皮質激素或非甾體類抗炎藥可明顯緩解癥狀。若必須再次使用誘發藥物，需提前應用糖皮質激素或將藥物減量。

9.其他：放療能增加基底細胞癌、鱗狀細胞癌、纖維肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等的發病風險［22-23］。研究發現，放療和黑素瘤也有一定關聯［24］。此外，放療還可引起痤瘡、自身免疫性結締組織病（紅斑狼瘡、皮肌炎）、皮膚及黏膜扁平苔蘚、銀屑病、白癜風、永久性脫發、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、Sweet病、暫時性棘層松解性皮膚病等［25-29］。

四、結語

放射性皮炎是放射治療最常見的不良反應，同時放療還可引發多種皮膚病。由于腫瘤發病人數及接受放療的患者不斷增多，如何正確診斷和治療放療引發的皮膚病，需引起醫務工作者的重視。保證此類疾病得到準確及時的診斷，才能使患者得到有效的治療，提高放療依從性以及改善生活質量。