PD-1/PD-L1抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的研究進(jìn)展

韓 悅 李亞榮

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科，長(zhǎng)春130000)

肺癌的發(fā)病率位居腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌發(fā)病率85%左右，診斷時(shí)多為晚期。多采取化療、靶向治療、局部放療等手段進(jìn)行治療，但預(yù)后都較差。免疫治療的出現(xiàn)則為這部分患者提高療效、延長(zhǎng)生存提供新的機(jī)會(huì)。

1 PD-1/PD-L1及其介導(dǎo)免疫逃逸的機(jī)制

PD-1是一種由活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞表達(dá)的免疫抑制受體。PD-1的胞外區(qū)由一個(gè)免疫球蛋白樣可變(IgV)樣結(jié)構(gòu)域組成[1]，胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸的抑制基序[2]。PD-1有兩個(gè)配體，為PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),這兩個(gè)配體同屬B7家族蛋白，其中PD-L1是其主要配體。PD-L1由抗原提呈細(xì)胞(包括受干擾素刺激的人外周血單核細(xì)胞)和激活的人和小鼠樹突狀細(xì)胞表達(dá)。此外，PD-L1在心臟和肺等非淋巴組織中也有表達(dá)。PD-L2在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上表達(dá)，對(duì)T細(xì)胞的影響尚不清楚。正常情況下,機(jī)體能夠通過(guò)如T淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別并及時(shí)清除。而當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，PD-L1與表達(dá)于T細(xì)胞表面的抑制性受體PD-1結(jié)合后，可以明顯抑制T細(xì)胞的功能[3]，導(dǎo)致T細(xì)胞受體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌受到抑制。PD-L1還與B7.1結(jié)合，B7.1在活化的抗原呈遞細(xì)胞(APC)上表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞反應(yīng)[4,5]，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免遭機(jī)體免疫系統(tǒng)的清除，最終導(dǎo)致免疫逃逸。

2 PD-1/PD-L1抑制劑用于治療NSCLC

由于PD-1與PD-L1的結(jié)合可導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用可以增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)并介導(dǎo)抗腫瘤活性。因此針對(duì)該機(jī)制，相關(guān)研究人員進(jìn)行了一系列研究。

2.1PD-1抑制劑

2.1.1Nivolumab Nivolumab是一種完全人源化的IgG4免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其通過(guò)結(jié)合激活的免疫細(xì)胞上的PD-1，破壞PD-1與PD-L1和PD-L2配體相互作用，從而減弱抑制信號(hào)和增強(qiáng)宿主抗腫瘤反應(yīng)[6]。Nivolumab是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于既往治療失敗的晚期NSCLC的PD-1檢查點(diǎn)抑制劑，并于2018年6月獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)上市。有臨床研究表明Nivolumab在多種腫瘤中都具有抗腫瘤效應(yīng)，其中就包括NSCLC。在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)的研究中共入組了300例晚期實(shí)體瘤患者接受Nivolumab治療，其中129例NSCLC患者中的22例(約占17%)達(dá)到客觀緩解[7-9]。結(jié)果顯示300例患者的1年總生存率達(dá)到42%(95%CI：33～50)，2年總生存率達(dá)到24%(95%CI：17～33)，3年總生存率達(dá)到18%(95%CI：11～25)。晚期肺鱗癌治療手段有限，療效不佳，免疫治療是否有所突破，一項(xiàng)單臂臨床Ⅱ期試驗(yàn)Check-Mate-063[10]，評(píng)估了晚期肺鱗癌患者應(yīng)用Nivolumab治療。實(shí)驗(yàn)共入組117名晚期肺鱗癌患者，結(jié)果客觀緩解率(ORR)為14.5%(17/117)，疾病穩(wěn)定(SD)為26%(30/117)，中位總生存期(OS)是8.2個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為3.3個(gè)月，1年生存率達(dá)到40.8%。出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)的患者約占17%，包括乏力、肺炎和腹瀉。該研究結(jié)果表明Nivolumab可以改善晚期肺鱗癌患者的預(yù)后。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅲ期試驗(yàn)CheckMate-017共納入272例晚期復(fù)發(fā)肺鱗癌患者[11]，將Nivolumab與多西他賽的療效性和安全性進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示兩組中位總生存時(shí)間(mOS)分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月，Nivolumab組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了41%。兩組客觀緩解率(ORR)分別為20%和9%(P=0.008)；中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅲ期試驗(yàn)CheckMate-057共納入582例既往一線治療失敗的非鱗NSCLC患者[12]，該研究對(duì)比Nivolumab與多西他賽的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組mOS分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ORR分別為19%和12%；mPFS分別為2.3個(gè)月和 4.2 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果表明Nivolumab在改善無(wú)進(jìn)展生存期方面并不優(yōu)于多西他賽，但可以改善患者的ORR和OS。基于CheckMate-017和CheckMate-057的研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab不僅用于晚期難治性非鱗NSCLC患者的治療，也可以用于晚期肺鱗癌患者的治療，是晚期肺鱗癌患者治療的又一大突破。

由于觀察到Nivolumab在晚期NSCLC二、三線治療中的療效，研究者又進(jìn)行了Nivolumab一線治療晚期NSCLC的探索。CheckMate-012是一項(xiàng)Ⅰ期探索Nivolumab作為單藥或者與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療(PD-TC)聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC的療效多隊(duì)列研究[13]。CheckMate-012研究觀察到Nivolumab單藥一線治療晚期NSCLC的ORR是23%，中位PFS和中位OS分別為3.6個(gè)月和19.4個(gè)月。71%患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括疲勞、皮疹、惡心、腹瀉、瘙癢和關(guān)節(jié)痛等。該研究表明Nivolumab單藥一線治療晚期NSCLC具有良好的療效和安全性，其不良反應(yīng)可耐受。CheckMate-012研究還觀察到無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平如何，均能獲得應(yīng)答；Nivolumab加上PT-DC的安全性與單藥Nivolumab的預(yù)期一致，但聯(lián)合治療中不良事件相關(guān)的停藥率更高，約為21%；Nivolumab在NSCLC 的一線治療中確實(shí)能取得一定療效，但其與含鉑雙藥化療聯(lián)合使用時(shí)帶來(lái)的不良反應(yīng)不容忽視，其能否用于一線治療仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.1.2Pembrolizumab Pembrolizumab也是一種具有高度特異性的、人源化IgG4的PD-1單抗。一項(xiàng)臨床Ⅰ期試驗(yàn)(KEYNOTE-001)[14]評(píng)估Pembroli-zumab一線用于晚期NSCLC的療效和安全性，并探索腫瘤PD-L1的表達(dá)水平與該藥的臨床療效之間的關(guān)系；該研究共入組495名患者，各劑量組間導(dǎo)致的與治療相關(guān)的副作用無(wú)明顯差異；在所有患者中，客觀緩解率為19.4%，平均緩解時(shí)間為12.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，中位總生存期為12.0個(gè)月。在PD-L1表達(dá)水平>50%的晚期NSCLC中的療效更優(yōu)，為能否應(yīng)用PD-L1的表達(dá)水平來(lái)預(yù)測(cè)PD-1單抗的療效提供了幫助。(KEYNOTE-010)試驗(yàn)入組1 034名晚期一線治療失敗、PD-L1陽(yáng)性(表達(dá)水平≥1%)的NSCLC患者[15]，旨在對(duì)比Pembrolizumab與多西他賽在晚期復(fù)發(fā)NSCLC患者的療效。該研究分為3個(gè)劑量組：Pembrolizumab 2 mg/kg 劑量組(n=345)，Pembrolizumab 10 mg/kg劑量組(n=346)，多西他賽組(n=343)，結(jié)果表明這三組的中位生存時(shí)間分別為10.4個(gè)月、12.7個(gè)月、8.5個(gè)月，Pembrolizumab組的總生存時(shí)間顯著優(yōu)于多西他賽組。三組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.9個(gè)月、4.0個(gè)月、4.0個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間方面，Pembrolizumab的療效并不優(yōu)于多西他賽。隨后Langer等[16]又進(jìn)行了一項(xiàng)臨床Ⅱ期多隊(duì)列研究(KEYNOTE-021)試驗(yàn)，旨在評(píng)估Pembrolizumab聯(lián)合含鉑雙藥化療方案與單獨(dú)化療一線治療晚期NSCLC的療效。該研究入組123例晚期非鱗NSCLC患者，分為Pembrolizumab聯(lián)合化療組(n=60)和單獨(dú)化療組(n=63)，主要的研究終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率；結(jié)果顯示兩組客觀反映率為55%vs 29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，使用Pembrolizumab并沒(méi)有增加額外的不良反應(yīng)。一項(xiàng)開放的臨床Ⅲ期試驗(yàn)(KEYNOTE-024)對(duì)比Pembrolizumab與以鉑為基礎(chǔ)的化療在晚期NSCLC的療效及安全性[17]，該研究入組305例既往未經(jīng)靶向治療的晚期NSCLC患者，且PD-L1表達(dá)水平>50%。一組接受Pembrolizumab治療(固定劑量為每3周200毫克)，另一組接受以鉑為基礎(chǔ)的化療方案。主要研究終點(diǎn)是PFS，研究結(jié)果表明Pembrolizumab與化療組的mPFS分別為10.3個(gè)月vs 6.0個(gè)月。Pembrolizumab組與化療組6個(gè)月時(shí)的總生存率估計(jì)值，分別為80.2%vs 72.4%，Pembrolizumab組與化療組應(yīng)答率分別為44.8%vs 27.8%。3、4或5級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為26.6%vs 53.3%。該試驗(yàn)表明在PD-L1表達(dá)水平>50%的NSCLC患者中，與鉑類化療相比，Pembrolizumab可以顯著延長(zhǎng)PFS和OS，且治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。在另一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)(KEYNOTE-042)中[18]，也比較Pembrolizumab與含鉑雙藥化療的療效，與KEY-NOTE024不同的是PD-L1表達(dá)水平>1%。該研究旨在評(píng)估Pembrolizumab對(duì)比化療用于初治的PD-L1陽(yáng)性(TPS≥1%)且有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效。以上研究表明Pembrolizumab在NSCLC患者中的療效，無(wú)論是在晚期NSCLC的一線治療還是在一線治療失敗后的二線治療中都有效，因此美國(guó)FDA在2015年批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療晚期NSCLC。但由于上述研究樣本量都較少，尚需更大樣本量的研究。

2.2PD-L1抑制劑

2.2.1Atezolizumab Atezolizumab是一種針對(duì)PD-L1的人工合成的IgG1單克隆抗體，在2016年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療。一項(xiàng)隨機(jī)化的臨床Ⅱ期試驗(yàn)共招募287名一線含鉑雙藥化療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者[19]，共分為Atezolizumab組(n=144)和多西他賽組(n=143)，旨在對(duì)比Aezolizumab與多西他賽在晚期復(fù)發(fā)NSCLC中的療效。結(jié)果表明兩組總生存率分別為12.6個(gè)月和9.7個(gè)月，同時(shí)發(fā)現(xiàn)總生存率隨著PD-L1的表達(dá)水平的升高而提高，治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11%和39%，由藥物相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡的比例分別不足1%和2%。Atezolizumab與多西他賽相比顯著提高晚期復(fù)發(fā)NSCLC患者的生存期。在另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)(BRICH)[20]中，研究了Aezolizumab治療PD-L1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的療效及安全性，入組的患者需同時(shí)滿足以下四個(gè)條件：①無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；②無(wú)論既往是否接受過(guò)化療治療；③經(jīng)SP142免疫組化法檢測(cè)到在腫瘤細(xì)胞(TC)或腫瘤免疫浸潤(rùn)細(xì)胞(IC)上PD-L1的表達(dá)水平>5%；④晚期NSCLC患者 。每3周靜脈注射Atezolizumab 1 200 mg。將659例患者分為三個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1：n=139；隊(duì)列2：n=268；隊(duì)列3：n=252。主要研究終點(diǎn)是ORR；次要終點(diǎn)包括mORR、PFS和OS。結(jié)果表明：經(jīng)過(guò)至少12個(gè)月的隨訪，ORR在三個(gè)隊(duì)列中為18%～22%，無(wú)論EGFR或KRAS突變狀態(tài)如何，都會(huì)出現(xiàn)應(yīng)答。隊(duì)列1 mOS為23.5個(gè)月，隊(duì)列2和3的mOS分別為15.5和13.2個(gè)月。以上兩項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)可以看出Atezolizumab的療效很好且不良反應(yīng)可耐受，并且提示PD-L1的表達(dá)水平可以作為Atezolizumab療效的標(biāo)志物，用于確定最有可能受益于Atezolizumab的患者。另有一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)OAK研究對(duì)比了Atezolizumab與多西他賽在復(fù)治NSCLC患者的療效及安全性[21]。該研究共納入1 225例NSCLC患者(包括鱗癌及非鱗癌患者)，這些患者均接受過(guò)一種或兩種細(xì)胞毒藥物化療。對(duì)首批850例患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于多西他賽而言，不論組織類型如何(鱗癌或非鱗癌)，Atezolizumab都能夠提供更多的生存改善：在不同的PD-L1表達(dá)亞組中，Atezolizumab治療的生存獲益依然存在。此外，一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)IMPOWER 150[22]，旨在探索該藥能否用于既往未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。以1∶1∶1的比例分別接受Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇(ACP)、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(BCP)、Atezolizumab+BCP(ABCP)方案治療，每3周1次，治療4或6個(gè)周期，隨后接受Atezolizumab、貝伐珠單抗或Atezolizumab+貝伐珠單抗維持治療。結(jié)果表明不論P(yáng)D-L1的表達(dá)及EGFR或ALK遺傳改變狀態(tài)如何，貝伐珠單抗聯(lián)合化療加用Atezolizumab作為非鱗非轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療均使PFS及OS顯著改善，且ABCP方案的安全性與之前報(bào)告的各藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)一致。該研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC的一線治療中發(fā)揮重要作用，也首次證實(shí)化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療的有效性與安全性。

2.2.2Avelumab Avelumab是一種針對(duì)PD-L1的人源化IgG1單克隆抗體，在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌，在Ⅰa期試驗(yàn)中顯示了對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的抗腫瘤活性和可接受的安全性。在一項(xiàng)劑量擴(kuò)大隊(duì)列研究中[23]，評(píng)估了Avelumab在晚期經(jīng)鉑治療后的NSCLC患者中的療效和安全性。本研究入組184名ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，組織學(xué)類型不限，也不論有無(wú)PD-L1的表達(dá)。患者每2周接受10 mg/kg靜脈注射Avelumab治療，直至疾病進(jìn)展或毒性無(wú)法耐受。結(jié)果顯示在184例患者中，有92名(50%)獲得疾病控制，22例(12%)獲得很好緩解(1例CR，21例PR)，70例(38%)SD。治療相關(guān)不良事件多為疲勞(46/184)。該研究提示Avelumab在進(jìn)展性或化療耐藥的NSCLC患者中顯示出可接受的安全性和抗腫瘤活性，為進(jìn)一步研究該藥在NSCLC的療效提供了依據(jù)。

3 聯(lián)合治療

3.1PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療 紫杉類藥物是一種用來(lái)治療肺癌的常見(jiàn)化療藥物，分為白蛋白結(jié)合型紫杉醇和普通紫杉醇。KEYNOTE-407(NCT02775435)是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究[24]，比較化療(卡鉑加普通紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇)與化療聯(lián)合Pembrolizumab治療初治的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示與化療相比，化療聯(lián)合Pembrolizumab組的ORR及反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均更優(yōu)。Ⅲ期IMPOWER131研究顯示化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)與Atezolizumab的組合與單純化療相比改善了晚期初治鱗狀NSCLC患者的PFS[25]。KEYNOTE-407和IMPOWER131研究的初步結(jié)果表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑與PD-1/PD-L1抑制劑的新組合可以進(jìn)一步提高臨床獲益，并具有可控的毒性[26]。Park等[27]研究了化療與PD-1/PD-L1抑制劑的使用順序?qū)Ο熜У挠绊懀Y(jié)果表明：先使用PD-1/PD-L1抑制劑后用化療組的ORR顯著高于先化療后用PD-1/PD-L1抑制劑組，提示抗PD-1/PD-L1抑制劑可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

3.2PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向治療 靶向治療和免疫治療在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療中發(fā)揮著重要作用。EGFR敏感突變的NSCLC患者受益于吉非替尼等靶向藥物。有臨床研究顯示EGFR信號(hào)通路可誘導(dǎo)PD-L1和其他免疫抑制因子的表達(dá)，表明EGFR有效重塑免疫微環(huán)境。幾項(xiàng)早期臨床研究也證實(shí)了免疫治療對(duì)EGFR突變型NSCLC患者的療效[28]。由于EGFR信號(hào)通路能誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，因此EGFR-TKI聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)具有協(xié)同抗腫瘤作用，但這還需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.3PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合免疫治療 CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的組合是最常選的治療組合方式之一。該組合的作用機(jī)制是兩種抑制劑在細(xì)胞免疫周期的不同階段發(fā)揮作用，CTLA-4抑制劑在T細(xì)胞活化的起始階段起作用，而PD-1/PD-L1抑制劑則作用于效應(yīng)T細(xì)胞活化階段[29,30]。因此，這種互補(bǔ)和非重疊機(jī)制的基本原理支持CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的協(xié)同抗腫瘤作用[31]。

3.4PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療 放療也是一種治療NSCLC的主要方法，有證據(jù)表明PD-1/PD-L1的上調(diào)介導(dǎo)腫瘤逃逸和獲得性抗放射性。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療可以減少腫瘤微環(huán)境中MDSCs(骨髓來(lái)源的免疫抑制性細(xì)胞)的數(shù)量，增加CD8+與Treg比值及CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)[32-34]。最近一項(xiàng)Ⅱ期研究正在進(jìn)行，以評(píng)估Nivolumab聯(lián)合放療在治療有腦轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌及NSCLC患者的療效[35]。受試者接受靜脈注射Nivolumab 240 mg(q2w)，并在首劑Nivolumab(NCT02978404)后給予15～20 Gy的放療治療。這種預(yù)期的驗(yàn)證將為轉(zhuǎn)移性癌癥患者的治療提供新的視角。

4 PD-1/PD-L1抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

PD-1/PD-L1抑制劑作為新興的免疫治療藥物，在多種腫瘤治療中已顯現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，但哪些患者能從PD-1/PD-L1治療中獲益，仍是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。在很多臨床研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平對(duì)療效的預(yù)測(cè)有一定的作用,如CheckMate-057、KEYNOTE-001、KEYNOTE-010以及KEYNOTE-024研究均提示高表達(dá)PD-L1時(shí)OS、PFS及ORR獲益更多。但在CheckMate-017研究中提示PD-L1高表達(dá)與OS、PFS及ORR無(wú)顯著相關(guān)性，且在一些試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PD-L1低表達(dá)患者中也表現(xiàn)出對(duì)PD-1抑制劑的療效，因此使得PD-L1作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物的問(wèn)題尚需進(jìn)一步明確。由于對(duì)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平的檢測(cè)難度較大，有研究探討了循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)和循環(huán)白細(xì)胞(WBC)作為評(píng)估晚期NSCLC患者PD-L1狀態(tài)的非侵入性方法的效用[35]。結(jié)果表明，CTC和循環(huán)WBC中的PD-L1狀態(tài)與腫瘤組織中的PD-L1狀態(tài)相關(guān)，具有評(píng)估NSCLC患者PD-L1狀態(tài)的潛力。近期有一項(xiàng)研究探討PD-L2能否作為接受PD-1抑制劑治療的NSCLC患者的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物[36]。該研究入組10例根治性肺切除術(shù)后復(fù)發(fā)、接受PD-1單抗治療的NSCLC患者，腫瘤細(xì)胞PD-L2表達(dá)的界定值設(shè)定為50%，根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤反應(yīng)，結(jié)果：7例患者(70.0%)PD-L2陽(yáng)性，PD-L2陽(yáng)性和PD-L2陰性的NSCLC患者的應(yīng)答率分別為28.6%(2/7)和33.3%(1/3)，有2例PD-L1表達(dá)為陰性，但PD-L2表達(dá)水平≥1%應(yīng)用PD-1單抗治療獲得了疾病控制。這也說(shuō)明PD-L2表達(dá)可能是PD-L1陰性NSCLC免疫治療的靶點(diǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中較高的非同義突變負(fù)荷與提高NSCLC患者對(duì)PD-1抑制劑的客觀反應(yīng)、持久的臨床效益和無(wú)進(jìn)展生存率相關(guān)[37]。一項(xiàng)多中心回顧性研究探討了PD-L1和吸煙狀態(tài)對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑治療致癌基因突變陽(yáng)性NSCLC患者的療效的預(yù)測(cè)價(jià)值[38]，結(jié)果表明吸煙狀況是與KRAS突變顯著相關(guān)的唯一因素。吸煙者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療的客觀反應(yīng)率為16.9%(KRAS突變組為17.3%，非KRAS突變吸煙者亞組為15.4%)，顯著高于不吸煙者，吸煙可能是PD-1/PD-L1抑制劑功效的較重要的預(yù)測(cè)因子。近期一項(xiàng)Meta分析進(jìn)行了晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的PD-L1表達(dá)和EGFR狀態(tài)是否與PD-1/PD-L1抑制劑療效相關(guān)的探索[39]。結(jié)果表明PD-L1陽(yáng)性及EGFR野生型的NSCLC患者具有更長(zhǎng)的PFS、OS，以及更高的ORR。Kang等[40]回顧性分析2016年1月至2018年2月期間接受PD-1/PD-L1抑制劑的51例晚期NSCLC患者的醫(yī)療記錄,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有胸膜或心包轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的反應(yīng)率明顯低于沒(méi)有胸膜或心包轉(zhuǎn)移的患者(4.3% vs 35.7%;P=0.007)，且胸膜或心包轉(zhuǎn)移患者的不良事件發(fā)生率和3～5級(jí)不良事件較未發(fā)生轉(zhuǎn)移者顯著增高。因此胸膜或心包轉(zhuǎn)移可能是PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者療效及不良事件發(fā)生率的影響因素。 綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)有眾多因素與PD-1/PD-L1抑制劑的療效相關(guān)，但要找出最佳的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，還需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)和研究。

5 總結(jié)

PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)為晚期NSCLC的治療提供新思路。同時(shí)也存在如下問(wèn)題：①與化療治療的患者相比，晚期NSCLC的PD-1/PD-L1抑制劑治療在一線治療中具有更高的ORR，但免疫介導(dǎo)性肺炎發(fā)生率也更高[41]。②超進(jìn)展(HPD)是疾病進(jìn)展的一種模式，被定義為腫瘤反常的加速生長(zhǎng)。有研究表明HPD在PD-1/PD-L1抑制劑治療中較化療更為常見(jiàn)，在PD-1/PD-L1抑制劑治療的6周內(nèi)出現(xiàn)HPD的患者的OS顯著降低，但HPD中涉及的分子機(jī)制尚未明確[42]。③找到能夠預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的最佳生物標(biāo)志物，明確哪些患者能從該藥物中獲益，指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療。