妊娠期碘缺乏及補碘干預對后代神經智力發育的影響

張樂，白宇，翟曉丹

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妊娠期母體的碘營養狀態直接關系到后代的神經智力發育，妊娠期碘缺乏已成為一項重大的公共衛生問題，尤其是輕、中度碘缺乏是否對后代產生影響，目前備受關注。本文分析了妊娠期碘代謝的特點，展示了國內外的碘營養現狀，并結合最新研究文獻，歸納了妊娠期碘營養尤其是輕度碘缺乏對后代腦發育的影響，并對補碘治療的必要性及干預時機的相關文獻進行了分析和總結，同時也針對妊娠期碘攝入的安全范圍提出了未來的研究方向。

碘是合成甲狀腺激素所必須的微量元素，而甲狀腺激素對于維持正常的新陳代謝、生長發育，尤其是對胎兒和嬰幼兒大腦的生長發育至關重要，其在特定的時間窗影響腦組織神經發生、神經元和膠質細胞分化、神經元遷移、突觸及髓鞘形成等。胎兒、新生兒對碘缺乏非常敏感，尤其是妊娠20周以前，胎兒的腦組織發育完全或主要依賴于母體所提供的甲狀腺激素，而妊娠期碘缺乏不僅會導致母體和胎兒甲狀腺功能出現異常，而且會造成后代生長和神經智力發育落后，增加胎兒死亡率；兒童期間的碘缺乏也會損傷認知和運動功能［1-4］。

在碘缺乏的一定范圍內，胎兒和新生兒大腦的損傷程度與碘缺乏的嚴重程度呈正相關；我國以及世界很多國家均通過普遍食鹽加碘的措施有效地預防了因嚴重碘缺乏所導致的胎兒和后代的腦損傷［5］。盡管如此，對于一些碘缺乏的易感人群，如妊娠期婦女，仍然存在著不同程度的碘攝入量不足，因而妊娠期碘營養狀況受到普遍關注。本文主要就妊娠期碘代謝的特點及評估方法、妊娠期婦女碘營養狀況、碘缺乏對神經智力發育的影響以及關于碘補充的相關推薦進行闡述。

1 妊娠期碘代謝的特點

妊娠使母體的甲狀腺處于應激狀態，整個妊娠過程母體對碘和甲狀腺激素的需求量增加約50%［6］，主要原因為：（1）胎兒和母體甲狀腺對碘的需求增加。在妊娠10周胎兒甲狀腺便具有了攝取碘的功能，從妊娠10～12周開始母體的儲備碘就會轉移給胎兒供其甲狀腺激素的合成，自妊娠12周開始胎兒甲狀腺開始建立合成甲狀腺激素的功能，而胎兒合成甲狀腺激素所需要的碘必須從母體轉運而來，這就需要母體的碘攝入量進一步增加［6］。（2）母親腎臟對碘的清除率增加。自妊娠早期開始，由于腎小球濾過率增加，使腎臟碘清除率增加1.3～1.5倍，導致母體血清無機碘水平降低［6］。（3）結合型甲狀腺激素水平增加。自妊娠6周開始，升高的雌激素導致肝臟合成甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平增加以及TBG的清除減慢，使血清中與TBG結合的甲狀腺激素水平增加，血清總甲狀腺素（TT4）水平是非妊娠狀態時的1.5～2.0倍，而為了保證充足的具有生物學活性的游離甲狀腺激素水平，體內要達到新的激素平衡狀態，這就需要合成更多的甲狀腺激素，特別是四碘甲狀腺原氨酸（T4）［6］。（4）胎盤脫碘酶活性增強。妊娠期胎盤Ⅱ、Ⅲ型脫碘酶活性均增強，其中Ⅱ型脫碘酶主要分布于中樞神經系統中，其主要保持組織細胞內三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平穩定；Ⅲ型脫碘酶的作用是使T3、T4及時被滅活，可能是使胎兒大腦不至于因過量的T3、T4而受到損傷的一種保護性機制。由于T4在胎盤中脫碘轉換成了不具有生物活性的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3），甲狀腺激素需求也可能會因此增加，尤其是在妊娠后半期［6］。

2 妊娠期碘營養狀態評估

從飲食中攝入的碘大多數經過尿液排泄，因而尿碘是反映飲食中碘攝入量的敏感指標，但是在不同個體之間，甚至是在同一個體的不同時期，尿碘的波動范圍較大，血漿無機碘和尿碘的檢測也僅能反映最近幾天內的碘攝入情況，因此尿碘在評估個人的碘攝入量或狀態方面的效用有限。但是用尿碘來衡量人群碘的營養狀況是簡便而可行的方法，所以目前主要通過尿碘濃度（UIC）來評估碘的營養狀態。2007年WHO推薦用以評價人口碘營養狀態的指標是有代表性的學齡期兒童的尿碘中位數（MUI），并指出學齡期兒童的平均MUI為100～199 μg/L時表明碘的營養狀態充足，MUI＜100 μg/L時為碘缺乏，并根據MUI將碘缺乏的嚴重程度分為輕度碘缺乏（MUI 50～99 μg/L）、中度碘缺乏（MUI 20～49 μg/L）、重度碘缺乏（MUI＜20 μg/L）；為避免碘缺乏，WHO推薦碘攝入量為150 μg/d；針對妊娠期婦女這一特殊人群，WHO將MUI在150～249 μg/L定為碘營養的最適量范圍，＜150 μg/L定為碘缺乏，250～499 μg/L定為碘超足量，≥500 μg/L定為碘過量；推薦妊娠期婦女碘的攝入量為250 μg/d［7-8］。然而國內外各大指南關于妊娠期婦女每日推薦的碘攝入量略有不同，歐洲食品安全管理局推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女的碘攝入量為200 μg/d［9］，而美國則建議碘攝入量為220 μg/d［10］。

出生后3～4 d新生兒的促甲狀腺激素（TSH）水平是評估妊娠期碘營養狀況的另一敏感指標。研究表明TSH＞5 mU/L的比例＜3%時表明人口的碘營養狀態是充足的［11-12］。甲狀腺的大小也可用來評價碘營養狀態，甲狀腺腫可以通過甲狀腺觸診和甲狀腺超聲波檢查來評估，但更適用于學齡期兒童或新生兒［13］。甲狀腺內的碘含量測定是衡量碘攝入量的另一種方法，分娩時嬰兒甲狀腺內碘含量可以評估其胎兒期的碘攝入量，但可行性較差。血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平也可用來評估碘營養狀態，有文獻表明甲狀腺球蛋白中位數＜13 μg/L提示妊娠期婦女碘營養狀態是充足的［14］，而碘缺乏會導致Tg水平升高［15-16］。

3 妊娠期婦女的碘營養狀態

2011年全球碘營養狀態統計數據顯示，全世界超過18億人的碘攝入量不足，歐洲和非洲分別有43.9%和39.3%人口存在碘缺乏，而東南亞碘缺乏的人口數最多，為5.4億［17］。來自多個國家和地區的研究結果顯示，育齡期及妊娠期婦女的碘營養狀態也不是很樂觀［18-24］。對悉尼育齡期婦女的碘營養狀態進行的調查顯示，MUI為117 μg/L，有41%的婦女存在碘缺乏［18］。美國國家健康與營養調查（NHANES）研究顯示，有35.3%的妊娠期婦女UIC＜100 μg/L［19］。來自土耳其的一項研究顯示，妊娠早期婦女的MUI為81.6 μg/L，有84.7%的妊娠期婦女尿碘水平低于WHO推薦的150 μg/L［20］。西班牙妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L的比例也高達43.1%［21］。香港妊娠早期婦女的碘營養狀態同樣不佳，MUI為100 μg/L［22］。對越南北部農村地區妊娠晚期婦女的碘營養狀態調查顯示，有近83%的妊娠期婦女UIC＜150 μg/L［23］。上海地區在2011年和2015年對處于不同妊娠階段婦女的碘營養狀態進行對比，結果顯示妊娠期MUI分別為139.77 μg/L和126.52 μg/L，2015年較2011年下降9.5%［24］。即便是在碘充足地區，妊娠期婦女也可能存在碘攝入不足的問題。挪威妊娠期婦女一直被認為碘營養是充足的，但是有調查顯示其MUI僅為92 μg/L［25］。在碘充足的巴西圣保羅地區，仍有52%的妊娠期婦女處于碘缺乏狀態［26］。國內碘營養狀況調查顯示，沈陽地區是碘充足地區，然而仍有42.63%的妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L，即存在不同程度的碘缺乏，其中2/3的妊娠期婦女為邊緣性碘缺乏［27］；一項對浙江省8 561名妊娠期婦女碘營養狀態的調查顯示，其MUI為130.47 μg/L［28］。上述數據提示妊娠前婦女可能處于潛在的碘缺乏狀態，妊娠時這種碘缺乏狀態就表現出來了。目前還有很多國家和地區，即便每日補充150 μg的碘，妊娠期婦女的碘營養狀態仍未達標［29-30］。對波蘭地區進行補碘干預10余年后，來自華沙地區的一項調查顯示，妊娠早期婦女的MUI為96 μg/L，僅有14%的妊娠期婦女UIC≥150 μg/L，妊娠中期和妊娠晚期MUI分別為122 μg/L和129 μg/L［29］。在荷蘭進行的一項研究顯示，妊娠期婦女從妊娠20周至產后4周每日補充含碘150 μg的復合維生素，其妊娠20、36周及產后4周的UIC分別為102、144、112 μg/L［30］。綜上，育齡期及妊娠期婦女的碘營養狀態不容忽視。

4 妊娠期碘缺乏對后代神經智力的影響

碘缺乏所造成腦損傷的嚴重程度比對母體和胎兒的甲狀腺損傷更為嚴重。妊娠期婦女嚴重碘缺乏能導致克汀病［31-32］。我國以及世界很多國家均通過普遍食鹽加碘的措施有效地預防了因嚴重碘缺乏所導致的胎兒和后代的腦損傷，目前更為關注的是妊娠期輕、中度碘缺乏對后代腦發育的影響。來自挪威的母親和兒童隊列研究結果表明，即使妊娠期輕、中度碘缺乏也可能對兒童神經發育產生負面影響，如果妊娠期婦女的碘攝入量低于其平均需求，其后代在3歲時發生語言延遲、行為問題以及精細運動功能下降的風險明顯增加［33］。另一項研究也表明，妊娠期母體UIC＜100 μg/L與嬰兒語言功能下降有關［34］。一項來自澳大利亞長達9年的前瞻隊列研究結果提示，妊娠期母體UIC＜150 μg/L的后代，在9歲時的拼寫能力下降10%，語法能力下降7.6%，英文識字能力下降5.7%［35］。來自荷蘭的一項前瞻性研究報告稱，妊娠期母體尿碘低于參考值第10百分位時，其后代在4歲時的執行功能受損［36］。英國著名的ALSPC研究顯示，輕度碘缺乏可以導致后代在8～9歲時的IQ評分、閱讀的準確性及理解能力顯著降低［37］。另一項長達15年的隊列研究結果提示，輕度碘缺乏也能夠影響后代語言及聽覺處理速度等方面的能力［38］。多位學者也得到了類似的結論［39-42］。上述研究結果均提示妊娠期即使是輕度或邊緣性的碘缺乏也可能會影響后代神經智力發育和學習認知能力，因此妊娠期婦女的碘營養狀態問題應該引起足夠重視。

5 補碘干預

碘缺乏對后代腦發育的影響很可能是通過母體甲狀腺功能的變化來實現的。甲狀腺激素的穩態失衡是地方性碘缺乏的結果，同時也導致了后代智力發育的損傷。研究表明，輕、中度碘缺乏導致的母體低甲狀腺素血癥如到妊娠中期還不能得以糾正，就會對胎兒的腦發育造成不可逆的損傷［43］。美國甲狀腺協會及兒科學會建議所有妊娠期婦女和哺乳期婦女要補充碘［8］。對于重度碘缺乏，碘的補充可以降低甲狀腺功能減退的風險，但在輕、中度碘缺乏中，研究結果并不一致，妊娠期婦女服用碘補充劑的益處和安全性尚不確定［44］。但是更多的證據支持應對輕、中度碘缺乏妊娠期婦女進行補碘干預［45］。西班牙的一項流行病學調查研究通過貝氏嬰兒智力測驗比較了妊娠早期進行補碘的婦女與未進行補碘的婦女的后代3～18個月時的智力狀況，結果顯示，補碘婦女后代的精神運動發育指數較對照組高［19］。在輕度碘缺乏的新西蘭，進行補碘干預的學齡期兒童的認知能力與對照組相比也得到了明顯提高［46］。同時有研究顯示應該盡早對妊娠期婦女進行補碘，補碘的時間最好是在妊娠晚期之前，并且補碘干預的時間越早，神經運動評分越高，甚至在妊娠前就應該進行補碘干預治療［47-48］。一項對由于輕度碘缺乏引起妊娠早期低甲狀腺素血癥的婦女進行補碘干預的研究發現，妊娠4～6周補碘婦女的后代比妊娠12～16周補碘婦女的后代智力評分高，妊娠4～6周未補碘的婦女其后代在18個月時發生明顯的精神行為發育遲滯，并因此提出了早期補碘的重要性［49］。來自意大利的研究提出妊娠2年前補碘較妊娠開始時補碘，母體甲狀腺功能發生異常的風險明顯降低［50-51］。有研究結果提示母親在妊娠早期開始使用碘補充劑與子代出現行為問題和多動癥的風險增加有關，其原因可能是在妊娠早期即神經發育的關鍵窗口期，快速補碘導致了暫時的低甲狀腺素血癥，從而影響了神經發育，并建議對于輕、中度碘缺乏地區，補碘應在妊娠前，妊娠期開始補碘可能太晚［33，52］。另一篇研究也發現在輕、中度碘缺乏地區，妊娠早期補碘可能導致母體血清游離甲狀腺素水平下降，從而對后代的發育不利，同樣建議妊娠前保證充足的碘攝入［53］。MURCIA等［54］研究發現，妊娠期額外補充含碘150 μg/d的復合維生素似乎并不能改善嬰兒的神經發育，而且和＜100 μg/d組相比，其后代在1歲時的心理運動發育指數下降5.2分。目前關于妊娠期碘攝入量的安全上限尚未明確。過量碘攝入會導致易感人群甲狀腺功能的改變，有研究表明妊娠早期UIC上限應＜250 μg/L，UIC＞250 μg/L的妊娠期婦女亞臨床甲狀腺功能減退的患病率增高，UIC＞500 μg/L時母體出現妊娠期單純低甲狀腺素血癥的風險也明顯增加［55］。目前仍迫切需要妊娠期婦女和哺乳期婦女碘過量對嬰幼兒神經系統發育影響的臨床數據，以指導建立妊娠期碘攝入的安全上限。

6 小結及展望

綜上所述，碘缺乏是一項重大的公共衛生問題，妊娠期適宜的碘營養對維持妊娠期婦女正常的甲狀腺功能和胎兒的大腦發育均至關重要。妊娠期碘代謝的特點決定了妊娠期母體對碘的需求會大幅增加，即使是輕度碘缺乏或邊緣性碘缺乏也有可能對后代的神經智力發育產生影響。目前更多的研究認為補碘治療應以預防為主，建議妊娠早期甚至在妊娠前2年開始補碘以保證充足的碘儲備來維持妊娠期最佳的碘營養狀態。目前關于輕、中度碘缺乏的妊娠期婦女的補碘劑量、安全范圍及干預時機等問題仍需要更多的循證醫學證據。期待內分泌科、婦產科和地方病防治等多部門的共同努力，來尋求科學合理的妊娠期婦女的碘攝入量安全范圍。

作者貢獻：張樂、白宇、翟曉丹進行文章的構思和文獻/資料收集；張樂對文章整體負責，撰寫論文并進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。