奧卡西平治療顳葉癲癇患者認知功能障礙的研究進展Δ

李欣潞，許虹（昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科，昆明650000）

奧卡西平是當今臨床上廣泛應用的一種新型抗癲癇藥物，主要的藥理活性成分為10，11-二氫-10-羥基-卡馬西平，通過對電壓依賴性鈉離子通道及阻滯鈣離子通道的作用從而阻止病灶異常放電的擴散[1]。顳葉癲癇是由顳部神經元同步化異常放電引起的一類神經系統疾病，是最常見的難治性癲癇，由于涉及認知功能的區域多位于人腦的顳葉及邊緣系統，故顳葉癲癇患者常表現為不同程度的認知功能障礙[2]。奧卡西平在臨床上已廣泛應用于治療顳葉癲癇，但對奧卡西平的研究仍主要集中在控制其臨床癥狀發作方面，對認知功能的改善作用論述較少，為了解奧卡西平對顳葉癲癇患者的認知功能障礙的治療作用，筆者以“奧卡西平”“顳葉癲癇”“認知功能”“Oxcarbazepine”“Temporal lobe epilepsy”“Cognitive function”等為關鍵詞，組合查詢2010年1月－2018年12月在中國知網、萬方數據、Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Ovid等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻389篇，其中有效文獻44篇。現對顳葉癲癇患者產生認知障礙的機制、奧卡西平治療顳葉癲癇患者認知障礙的作用機制及臨床療效進行歸納和整理，以期為奧卡西平用于顳葉癲癇患者認知功能障礙的治療提供參考。

1 顳葉癲癇患者產生認知功能障礙的機制

目前認為顳葉和邊緣系統是大腦涉及認知功能的主要結構[2]，所以引起顳葉癲癇患者認知功能障礙的機制是多機制、多環節的。

1.1 引起海馬亞區神經元病理性改變及突觸可塑性改變

相關研究發現[3]，顳葉癲癇患者海馬亞區神經元的病理改變可引起認知功能下降，不僅局限于海馬亞區，甚至對海馬旁回、杏仁核、顳葉皮層細胞及丘腦和小腦的信息環路等產生嚴重的不良損害，可廣泛侵襲涉及認知的其他腦灰質細胞核團，如多數額顳葉纖維通路的腦白質區域，從而嚴重損傷患者的認知功能。癲癇反復發作可導致神經元功能紊亂；其次，大腦皮層的異常放電也會引起興奮性神經細胞損傷，甚至神經元細胞凋亡，最終引起變性神經膠質細胞和反應性神經膠質增生，對內側顳葉的結構造成不可逆的持續性損害。因此，海馬體中的選擇性神經元損失是顳葉癲癇發作的嚴重不良后果。此外，癇性發作導致海馬突觸可塑性的改變也是顳葉癲癇的重要發病原因之一，海馬突觸可塑性在記憶鞏固中起重要作用，同時也是顳葉癲癇所致認知功能損害的基礎，這是由于顳葉癲癇發作引起海馬環路內不同解剖結構出現突觸重組，改變了海馬門區及內分子層局部環路，在顆粒細胞間形成異常興奮性的聯系通路[4]，海馬突觸重塑可導致大量谷氨酸的釋放、突觸后膜致密物質顯著減少、海馬神經元內鈣離子超載、大量膠質細胞增生、基因表達異常，從而嚴重影響患者的認知功能。

1.2 干擾即刻早期基因的表達

相關研究發現[5]，即刻早期基因（Early immediate genes，IEGs）是一類在神經元活性刺激作用下迅速而短暫反應的基因，也是聯系細胞生化改變與細胞最終對刺激發生特異性反應的中介物，亦可作為神經傳導通路的標志，在顳葉癲癇發作時，神經元細胞的異常放電的啟動區及異常腦電波的播散情況主要是通過對即刻早期基因的表達時程和區域來確定。在顳葉癲癇患者病程中，IEGs及其編碼的基因啟動蛋白可充當第三信使，誘導靶基因表達神經遞質、神經營養因子、神經調節因子、受體和突觸結合蛋白等，從而影響神經出芽和新突觸形成，而突觸可塑性與長期記憶的基礎關系密切，長期的癲癇發作干擾了IEGs表達，影響了神經元突觸的結構可塑性，從而影響神經元對信息的獲取和鞏固功能，引起顳葉癲癇患者認知功能障礙[6-7]。

2 奧卡西平改善顳葉癲癇患者認知功能的作用機制

2.1 干預離子通道，降低神經元細胞膜興奮性

相關研究認為[1]，奧卡西平治療顳葉癲癇作用機制是一方面是通過阻斷電壓門控式鈉通道或作用于鉀、鈣離子通道，穩定神經元細胞膜，抑制神經元間的異常放電，從而減輕神經元損害；另一方面是通過阻斷電壓門控式鈉通道，減少突觸前谷氨酸釋放，降低細胞內環磷酸腺苷的含量，增加5-羥色胺的表達，降低神經元細胞膜興奮性。顳葉癲癇發作對腦神經元細胞損傷極大，其癇性發作引起的神經細胞損害，同時大腦皮層的異常放電可影響認知功能[7]。因此，奧卡西平對于顳葉癲癇患者的治療主要是降低神經元細胞膜興奮性，進而減少大腦皮層的異常放電對神經元的損傷，改善患者的認知障礙，提高患者的生活質量。鈣結合蛋白（S-100β）是一種能參與鈣離子介導的信號傳遞通路的生化指標，血清中檢測S-100β能客觀地反映神經膠質細胞損傷情況[8]；相關研究者發現[9]，奧卡西平可對中樞神經細胞的電壓依賴性通道進行阻斷，減少神經元異常放電并穩定神經元細胞膜，同時抑制突觸傳遞的興奮沖動，增加K+內流，調節鈣離子通道，降低血清S-100β，發揮良好神經保護和抗癲癇作用，從而增強認知功能。

2.2 影響神經元細胞信號酶及跨膜蛋白表達

Huang B等[10]研究表明，細胞凋亡特別是神經元細胞的程序性死亡，必然對認知功能造成損傷。胱天蛋白酶3（Caspase-3）的活化是細胞調亡的中心環節，主要存在于線粒體中。另有文獻[11]顯示，一氧化氮酶（iNOS）也可誘導細胞調亡的發生。龍欣欣等[12]通過建立癲癇大鼠模型證實了奧卡西平可通過降低大鼠神經細胞Caspase-3、iNOS的表達，從而發揮保護神經細胞的作用，進而改善認知功能障礙。神經細胞黏附分子（Neural cell adhesion molecule，NCAM）是一種調節細胞與細胞、細胞與細胞外基質間黏附功能的單鏈跨膜糖蛋白，NCAM的過度表達可能與異常神經元環路的形成關系密切，引發神經元異常放電[13]。周俊香等[14]研究也發現，奧卡西平干預的幼鼠海馬中NCAM陽性細胞數量明顯減少，且免疫反應陽性明顯減弱，NCAM mRNA表達量明顯降低，提示奧卡西平可降低NCAM mRNA的表達，進而保護神經細胞功能，改善幼鼠認知功能障礙。在顳葉癲癇海馬區神經元的凋亡過程中有海馬神經元細胞存活促進因子（B-cell lymphoma leukemia-2，Bcl-2）的參與，奧卡西平可使顳葉癲癇海馬神經元Bcl-2的表達增加，進而對細胞凋亡產生一定的抑制作用，發揮神經保護作用[15]。另外，Boutte AM等[16]研究發現，神經元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）是一種主要來源于海馬體中神經元細胞質和神經內分泌細胞的酸性蛋白酶，是中樞神經元各種細胞損傷及預后的標志物，顳葉癲癇發作的患者血清NSE水平升高，經奧卡西平治療后，可以顯著降低患者血清NSE水平，減少由于癲癇異常放電對大腦的損害，同時保護中樞神經元細胞，進而提高患者的認知功能和生活質量。

2.3 影響神經膠質細胞中相關蛋白及炎性因子的表達

神經膠質細胞中的主要成分是星形膠質細胞，相關研究已證實膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein antibodies，GFAP）是星形膠質細胞的主要成分，在維系正常的神經系統功能方面發揮重要作用；其影響神經遞質的攝取，維護內環境穩定，保護血腦屏障并參與神經元發育和成熟以及損傷后的修復[17]。周俊香等[18]研究奧卡西平對慢性癲癇小鼠模型的海馬星形膠質細胞表達膠質纖維GFAP的影響發現，奧卡西平組小鼠的GFAP免疫反應陽性的膠質細胞數量逐漸減少，免疫反應陽性減弱，GFAP mRNA表達降低，提示奧卡西平可通過抑制星形膠質細胞表達GFAP，實現對認知功能的改善。金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是一種能催化降解細胞外基質中的Zn2+和Ca2+依賴性蛋白水解酶，若中樞神經系統神經元中的MMP-2、MMP-9過表達，將會降解基底膜，從而破壞血腦屏障，進而使大腦組織發生嚴重損傷，嚴重破壞神經細胞，影響認知功能[19]。孟勝男等[20]研究奧卡西平對大鼠腦組織內MMP-2、MMP-9表達的干預情況發現，奧卡西平可下調MMP-2、MMP-9的表達，抑制星形膠質細胞的活化，進而保護大腦神經元及腦組織結構和功能，改善認知障礙改善，且保護作用具有劑量相關性。另有研究[21]發現，癲癇的發生、發展在一定程度上與中樞神經系統（Central nervous system，CNS）的炎癥反應關系密切，CNS炎癥反應時可促進小膠質細胞（Microglia，MG）分泌大量的炎性因子，如細胞分化抗原40（Cluster differentiation-40，CD40）的表達。相關研究發現[22]，奧卡西平可抑制癲癇模型大鼠海馬CD40的表達及小膠質細胞（Microglia，MG）的增殖，改善癲癇模型大鼠海馬神經元，特別是海馬CA1區神經元的缺失，同時奧卡西平還可延長炎癥反應的潛伏期，減少炎癥反應的發作頻率，提示奧卡西平可通過抑制CD40介導的炎癥反應，減少MG的增殖，進而改善海馬神經元的損傷，最終改善顳葉癲癇患者的認知功能。

2.4 保護神經營養因子

海馬CA3區腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是在腦內合成的一種廣泛分布于中樞神經系統內的蛋白質，對神經元的存活、分化、生長、發育起重要作用，是成熟的中樞及周圍神經系統的神經元維持生存及正常生理功能所必需物質，能防止神經元受損傷凋亡、改善神經元的病理狀態、促進受損傷神經元再生及分化等生物效應[23]。此外，神經營養素3（Neurotrophins-3，NT-3）是由神經星形膠質細胞產生的一類神經細胞生長與存活所必需的蛋白質分子[24]。石鵬程等[25]通過研究奧卡西平對癲癇模型幼鼠的認知功能和海馬BDNF和NT-3表達的影響研究發現，奧卡西平不會降低癲癇模型幼鼠海馬CA3區BDNF和NT-3的表達，且不會破壞BDNF和NT-3的內源性神經系統的保護作用，對認知功能也有保護作用。

3 奧卡西平治療顳葉癲癇患者認知功能障礙的評估方法、臨床應用及優勢

3.1 評估奧卡西平治療顳葉癲癇患者認知功能障礙的療效及方法

3.1.1 神經電生理事件相關電位評估 P300又稱“認知電位”，屬于事件相關電位的一個晚期成分，對評估患者認知功能損害的嚴重程度及服用抗癲癇藥物治療后患者認知障礙療效方面具有重要意義[26]。Yao X等[27]觀察50例顳葉癲癇患者服用奧卡西平后的臨床療效發現，奧卡西平治療后患者P300潛伏期和反應時間較服藥前明顯縮短，P300波幅無顯著性改變，提示顳葉癲癇患者的反應速度以及大腦加工的速度明顯改善；研究者還發現[4]，右利手左側顳葉癲癇患者的P300潛伏期較右側顳葉癲癇患者延長明顯明顯，表明左側致癇灶對顳葉癲癇患者執行功能影響更大；右利手顳葉癲癇患者服用奧卡西平后，其P300潛伏期明顯短于服藥前，特別是P300中內源性成分N2、P3的潛伏期縮短更加顯著，表明奧卡西平對顳葉癲癇患者的執行功能具有明顯的改善作用。

3.1.2 腦電圖評估 癇性發作是由大腦神經元的異常放電引起的，臨床上通過監測腦電圖背景活動的改變情況來評估大腦功能損傷的嚴重程度[28]。國內研究者對比奧卡西平治療顳葉癲癇患者前后的腦電圖背景波發現，奧卡西平可明顯改善顳葉癲癇患者腦電圖α波減少、θ波增多、δ波增多的情況，提示奧卡西平可以改善患者的認知功能[29]。同時有國外學者研究發現人腦的警覺及定向網絡功能與顳葉和頂葉有關[30]，腦電圖檢測時出現癇樣放電的大腦區域和警覺網絡及定向網絡之間存在明顯的相關性，即顳葉癲癇患者的警覺網絡等改善可能與減弱其腦電圖的異常放電關系密切。相關研究發現[31]，奧卡西平治療顳葉癲癇患者可以很大程度地改善患者的警覺和定向網絡系統，從而降低患者認知功能障礙發生的概率。

3.1.3 韋氏智力量表和韋氏記憶量表評估 韋氏智力量表是在臨床上用于檢測頻繁發作的癲癇患者相關的認知障礙的常模標準和測量工具，特別是運用在語言表達能力、工作記憶、加工處理速率三個方面[32]。韋氏記憶量表是評估各種記憶能力的成套測驗，可對受試者提供臨床記憶功能方面的詳細評估[33]。顳葉癲癇長期的慢性病程以及反復的發作都嚴重影響著患者的生活質量，容易導致抑郁、焦慮和認知障礙[5]。國外學者用18個月的時間研究發現，顳葉癲癇患者的智力水平與發病年齡、病程及每次發作的持續時間呈反比，并采用韋氏成人記憶量表及韋氏成人智力量表觀察奧卡西平對顳葉癲癇患者精神及智能的改善作用，發現其可控制患者發作，抑制患者顳部癇樣放電，改善患者認知及行為障礙[34]。

3.1.4 功能核磁共振評估 功能核磁共振是評價患者認知功能新的影像學檢查方法，目前受到廣泛的關注。Kim CH等[35]在25例顳葉癲癇患者中通過高分辨率功能性磁共振成像分別對奧卡西平治療前后的顳葉癲癇患者認知功能障礙，特別是語言和記憶方面進行探索，發現功能核磁共振可檢測到奧卡西平治療后患者的前顳葉激活圖，而激活圖可有助于預測將來顳葉癲癇患者已受損的語言功能的恢復情況，同時功能核磁共振可顯示奧卡西平治療后的致癇灶激活區域對比治療前的致癇灶激活區域的改變[36]。

3.2 奧卡西平較其他抗癲癇藥對顳葉癲癇患者認知功能改善的優勢

3.2.1 提高患者精神活動的反應速度 有研究發現，奧卡西平較丙戊酸鈉的抗癲癇治療作用更強，在控制癲癇發作的同時可以改善顳葉癲癇患者認知功能和生活質量，特別是在回憶與識別、語言的流暢性、命名、語言的理解、寫作及視空間方面都有顯著提高，且明顯改善癲癇患者注意力[37-38]。楊柳等[39]研究奧卡西平與拉莫三嗪治療中央顳區棘波的兒童良性癲癇患者發現，奧卡西平相比拉莫三嗪更能有效抑制癲癇樣放電，減弱顳葉癲癇發作對患兒神經系統的影響[40]。

3.2.2 降低動脈粥樣硬化及減少癲癇發作次數 相關研究發現[41]，同型半胱氨酸是誘發腦血管疾病的重要危險因素，長期服用抗癲癇藥物可能增加腦血管事件及血栓的風險，而奧卡西平較丙戊酸鈉對血漿中高同型半胱氨酸影響較小，在一定程度上減少了動脈粥樣硬化及血管性認知功能障礙發生的風險，若服用奧卡西平期間加入維生素B12則可顯著降低顳葉癲癇患者血清高同型半胱氨酸濃度，降低冠狀動脈粥樣硬化發生率，同時提高患者認知功能。Chandrasekaran S等[42]的研究也證實傳統的抗癲癇藥使患者心血管疾病的患病率明顯升高，而奧馬西可降低動脈粥樣硬化的風險并改善患者認知功能。另有研究[43]對比了奧卡西平與卡馬西平治療腦卒中后繼發性顳葉癲癇的療效，結果發現奧卡西平組患者總有效率（88.5%）顯著高于卡馬西平組（61.5%），差異有統計學意義（P＜0.05），表明奧卡西平治療腦卒中后繼發性顳葉癲癇的療效優于卡馬西平。

4 結語

綜上所述，認知障礙在顳葉癲癇患者中較為普遍，對患者生活質量可產生一定影響。目前奧卡西平對控制顳葉癲癇發作的治療效果是肯定的，且其對認知功能障礙的改善作用是十分明顯的，但奧卡西平對患者認知功能障礙的治療機制研究仍處在基礎階段，臨床的藥物應用試驗相對較少，很多治療機制仍停留在動物實驗模型階段。臨床上奧卡西平的不良反應以皮膚松懈癥、紅斑疹、低鈉血癥居多，部分患者治療過程中因不良反應不得不終止治療[44]，提示今后應進一步明確奧卡西平的藥理作用靶點及作用機制，促進合理用藥，減輕不良反應。