冠脈支架植入術后炎癥反應對再狹窄影響的研究進展

林欣 楊濱 王曄玲

(吉林大學第一醫院，吉林 長春 130021)

《中國心血管病報告2017》中指出我國現今冠心病的患病人數為1100萬，死亡率逐年上升，發病趨于年輕化。經皮冠狀動脈介入術(PCI)是目前治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的最佳方案〔1〕。從30年前法國進行了世界上第一例人體冠脈支架植入術至今，支架內再狹窄(ISR)仍然是PCI術后長期生存中亟需解決的問題〔2〕,盡管技術水平逐年發展，發生率仍有10%。其中，術后持續存在的炎癥反應成為冠脈支架術后再狹窄的重要原因之一。本文闡述炎癥反應在冠脈支架再狹窄中的研究進展，相信不久的將來人們通過進一步抑制炎癥作用為高危冠脈支架植入術后的患者帶來福音。

1 病理生理機制

PCI術后局部血管經由復雜又漫長的病理生理變化，包含血管內皮損傷、炎癥反應及血栓形成等，三者相互促進逐步縮合支架內管腔形成ISR，其中炎癥反應貫穿全部過程。有研究者〔3〕在冠脈支架植入后的10～15 min于內皮損傷處發現大量白細胞迅速聚集及釋放，白細胞表面的黏附因子激活血小板及集合巨噬細胞，局部內皮損傷處的細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8，尤其是IL-6為炎性細胞早期釋放因子)等表達在血小板及中性粒細胞的黏附受體，繼而促進中性粒細胞激活、細胞黏附分子表達、增強信號以促進整聯蛋白及趨化因子合成。最終刺激平滑肌細胞的增殖及遷移，轉向新生內膜，同時促進細胞外基質沉積，共同作用形成組織重構，導致再狹窄發生。其反應部位、大小及持續時間因個體差異稍有不同，劇烈的炎癥反應可加重內膜及平滑肌細胞的增生。除外上述炎癥反應途徑，也有研究報道支架植入術后的中性粒細胞激活可以通過氧化爆發產生氧自由基損傷血管內皮，導致內膜增生，可能是狹窄的另一個重要機制〔4〕。再次，冠脈狹窄的主要成分為新生內膜的異常增生，血管內皮損傷后，逐年增加的內皮、內膜中炎癥-纖維增生性反應可促進冠脈粥樣硬化致內膜增生。McCutcheon等〔5〕清晰記錄了一位52歲老年男性在植入藥物洗脫支架(DES)后5個月，在支架近端水平邊緣出現不均勻的新生內膜及血管反應，血管內膜異常侵襲性增生導致冠脈狹窄。支架術后纖容系統及血小板激活后大量血管活性物質釋放，產生纖維化反應，聚集成白色血栓導致支架再狹窄。

2 炎癥反應測定

隨著炎癥作用在支架再狹窄中的作用逐漸明朗，多位學者致力于研究炎癥反應在支架術后的推進作用，目前能夠采取某些指標來映射體內炎癥反應強度，預測冠脈支架再狹窄的發生。Sardella 等〔6〕選取行PCI并植入金屬裸支架(BMS)或藥物支架的患者，術后僅20 min于血漿中發現IL-1、IL-6等炎性釋放因子，參與術后炎癥反應。Shen等〔7〕研究術后約1年時C1q/tnf相關蛋白(CTRP)5的血清水平，CTRP5通過激活多種途徑促進血管平滑肌細胞的增殖、炎性變化及遷移，指出PCI術后血清CTRP5水平升高與植入藥物洗脫支架有關。其他多種因子例如中性粒細胞趨化因子(MCP)-1、 C-X-C趨化因子、基質金屬蛋白酶-1等也參與再狹窄過程。C反應蛋白(CRP)是IL-6在體內發生炎癥反應或組織損傷后介導肝臟生成的炎性蛋白物質，可促進巨噬細胞和單核細胞表達，參與炎癥反應及新生內膜增殖，因此可作為冠脈支架再狹窄的炎性預測指標之一。Dibra等〔8〕通過干預CRP的變化來探究與冠脈支架再狹窄的關系，得出CRP相關性。有學者〔9〕研究106例急性心肌梗死(AMI)患者的術前、術后48 h及6個月后的IL-18，IL-10，CRP及TNF-α，發現這些炎性因子在支架狹窄患者中增高，隨時間推移逐漸增多。單核細胞計數/高密度脂蛋白比值(MHR)用于預測慢性腎臟疾病心血管不良事件發生的危險因子，后發現它可促進冠脈粥樣硬化，是院內及長期死亡和主要不良心血管事件(MACE)的獨立因素。Cetin等〔10〕指出MHR可能是ST段抬高型心肌梗死患者支架術后血栓形成的獨立危險因素，能夠以此行相關干預及研究個體化的靶向治療方案。Tok等〔11〕研究MHR在冠脈植入裸金屬支架后對于再狹窄的預測作用，選入831例因穩定或不穩定性心絞痛成功植入支架的患者，根據MHR大小將患者均分為3組，對比發現MHR大于14時，能夠成為預測冠脈支架再狹窄的獨立危險因素，敏感度為71%，準確率為69%。Yilmaz等〔12〕研究也支持該項結論。該指標的提出可能因為在某些研究中，單核細胞、中性粒細胞、白細胞等炎性細胞已經被證實對于狹窄的重要作用，而高密度脂蛋白因保護內皮細胞、抑制巨噬細胞遷移、單核細胞的黏附、拮抗低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化及促進組織中膽固醇流出，與冠脈支架狹窄呈負相關。考慮為正負相關因素的比值可能相比于單個炎性因子的預測結果更準確，干擾更少。降鈣素原(PCT):Ornek等〔13〕研究支架術后復查冠脈造影狹窄與非狹窄各120例行金屬裸支架植入的患者，探究術前PCT對于再狹窄影響，得出PCT、CRP、支架長度及寬度是ISR的獨立預測因子。血清尿酸(SUA)：Turak等〔14〕分析708例老年患者術前SUA水平，提出SUA>5.5 mg/dl時可以預測ISR，靈敏度75%，特異性71%。Balli等〔15〕也提出中性粒細胞/淋巴細胞(N/L)水平是預測冠脈支架術后患者再狹窄發生的一個相關指標，Turak等〔16〕的研究同樣證實相同結論。其余血液炎性參數指標如紅細胞分布寬度(RDW)，平均血小板體積(MPV)也可預測支架再狹窄〔17,18〕。房顫非瓣膜病房顫腦卒中風險評分(CHA2DS2-VASC)：Yilmaz等〔19〕評估CHA2DS2-VASC預測非房顫患者(BMS)植入后ISR，分析700例術后5年的冠脈狹窄情況，發現再狹窄患者更常見于患有糖尿病，高脂血癥，腦血管事件史，心臟衰竭和吸煙人群中，且VASC評分和CRP水平有關。多元Logistic回歸分析，糖尿病，高脂血癥，吸煙，支架長度和CHA2DS2-VASC是ISR的獨立預測因子。但Tanindi等〔20〕提出相悖結論——指出術前血液參數指標不能預測DES植入后狹窄，包括N/L、單核細胞、嗜酸性粒細胞、RDW、MPV、SUA及總膽紅素水平。筆者考慮，DES植入后因其涂層藥物的抗炎作用能夠延長術后再狹窄病變時間，目前相比各項研究均無遠期臨觀，此外，人群研究不同也會導致結論相悖，AMI相比于穩定及不穩定心絞痛有更加嚴重的炎癥反應，Tanindi等〔20〕所做的研究為穩定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人群。

3 抗炎治療

3.1藥物治療 冠脈支架植入術后常規用藥為阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷(波立維)。阿司匹林具備抗炎、解熱鎮痛作用。氯吡格雷拮抗P-選擇素、二磷酸腺苷及CD40配體的表達，阻止炎癥反應〔21,22〕。其也可降低PCI術后CRP水平〔23〕。二者聯合應用相比于單用阿司匹林更能降低血清炎癥因子水平〔24〕。Lee等〔25〕探討三聯抗血小板藥物(阿司匹林、波立維、西洛他唑)及雙抗藥物(阿司匹林、波立維)預防狹窄效果，支架直徑大于40 mm時，雙抗與三抗患者的狹窄比例均明顯降低，兩者無明顯差異。管腔直徑≤20 mm時，三抗的狹窄率小于所有雙抗情況，其作者建議臨床上可積極應用三聯抗血小板聚集治療，考慮到藥物出血風險，目前臨床常用的為“雙抗”治療，2017年歐洲冠心病雙聯抗血小板治療指南中明確提出用藥的時機及時長，為臨床支架術后用藥指導提供理論依據。他汀類藥物：他汀類藥物通過降低超敏CRP(hs-CRP)水平發揮其抗炎作用〔26〕。高劑量的阿托伐他汀(80 mg/d)更加顯著降低hs-CRP濃度，與LDL-C、高密度脂蛋白和總膽固醇數量無關〔27〕。但并不是所有研究都證明和他汀類有關，考慮可能是人群研究差異的變化。他汀類對于冠脈疾病的益處包括抑制血管平滑肌形成、改善內皮功能、抗炎抗氧化等作用，其降低支架再狹窄率的作用，還需大量臨床追蹤觀察證明。塞來昔布屬于COX-2選擇性抑制劑，具有炎癥、抗增殖作用。有學者提出單支單處冠脈支架術后應用塞來昔布復查hs-CRP降低。Kang等〔28〕在DES植入后塞來昔布用量200 mg，2次/d口服，連續服用3個月，對于管腔晚期縮窄的減少起到一定作用，但該藥物因增加心血管不良事件——尤其是血栓發生(即使在“雙抗”患者中，也會增加血栓風險)，使醫生在推廣該藥物的路途中望而卻步。基于現今各項研究，不推薦常規使用塞來昔布作為支架術后常規抗再狹窄及減少不良事件用藥〔28〕。糖皮質激素可抑制中性粒細胞、血小板及內皮細胞等炎癥反應，對于支架術后炎癥反應強烈的患者，應用小劑量激素可降低再狹窄發生率。Versaci等〔29〕提出，成功植入支架后，持續口服潑尼松45 d，其炎癥跡象的變化可顯著降低再狹窄發生率，口服糖皮質激素對減少再狹窄有益。

3.2支架種類 DES相比BMS而言，支架涂層上藥物具有抗炎、抗增殖、延遲內皮化、抗血小板時間延長從而預防狹窄。McKavanagh等〔30〕探討支架的發展歷程，可以看到從裸支架到藥物洗脫支架，因DES可降低局部炎癥反應，延緩內皮增生速度及血栓形成，再狹窄發生率逐漸減少，廣泛應用于臨床。

3.3其他 Munk 等〔31〕將高強度的間隔訓練作為改善內皮血管功能、減少炎癥反應程度的方法來減少支架段損失，延緩再狹窄。