癌癥的認知與治療

2019-01-10 09:22:12鄧元慧王國強

張江科技評論 2018年6期

■文/鄧元慧王國強

人類與癌癥的斗爭持續數千年，每一次斗爭的勝利和認識的深化都伴隨科學技術的發展。

迄今為止，現代醫學的發展依然有許多疾病尚未攻克，癌癥就是其中一個強勁的“對手”。根據2018年最新的全球腫瘤統計結果顯示，2018年全球預計將有1819萬癌癥新增病例以及960萬癌癥死亡病例，而我國每天約有1萬人確診癌癥，相當于平均每分鐘就有7個人確診癌癥，癌癥患病率處于國際中等偏上水平。這些數據足以說明癌癥這個對手的“兇猛”，但人類從未因恐懼而停止過對癌癥病因、病機和治療方法的探索。

“眾病之王”的發現與探索之路

●癌癥不是一種現代病

考古學證明癌癥很早就伴隨著人類。到目前為止發現的可證明人類罹患癌癥最久遠的證據是一塊170萬年前的古人類腳骨骨肉瘤化石。2011年，科學家在對葡萄牙里斯本國家考古博物館內一具生活在距今大約2250年、編號為M1的埃及男性木乃伊進行計算機X射線斷層掃描（CT）和研究后，發現了人類患癌后軟組織病灶的證據，這是迄今發現的最早的癌癥患者之一。隨著研究的不斷深入，近年來，科學家還在其他木乃伊身上發現了宮頸癌、睪丸癌、結腸直腸癌以及白血病等多種癌癥的蹤跡。

人類很早就有對病癥的文字記載。公元前2625年，埃及人在15張草莎紙上記載“乳房上鼓起的腫塊，又硬又涼，且密實如河曼果，潛伏在皮膚下蔓延”，但關于如何治療，只簡單地寫道“沒有治療方法”，這是人類關于乳腺癌最早的記錄。“癌癥”一詞最早由“醫學之父”——古希臘名醫希波克拉底（Hippocrates）提出。大約公元前400年，希波克拉底用希臘語的螃蟹“carcinos”和“carcinoma”形象化地描述了癌癥的特征，即（癌）細胞異常失控，毫無規律地分裂生長，并向四周伸出侵襲其他組織的“蟹爪”。他還對多種癌癥進行了描述，但由于當時希臘文化反對解剖尸體，希波克拉底對癌癥的描述僅限于表皮可見的鼻腔癌、皮膚癌和乳腺癌。公元47年，羅馬百科全書編纂者塞爾蘇斯（Aulus Cornelius Celsus）第一次將希臘語“carcinos”翻譯成了拉丁語“cancer”。

我國關于腫瘤的文字記載源于西周，由于尚無法區分腫瘤的性質，僅用“腫”來形容。漢文帝時，淳于意在其《診籍》中詳細記錄了當時的一個胃癌病例，這是我國有據可查的最早的癌癥病例。此后直到宋朝，中國人才對癌癥有了更進一步的認知，東軒居士在《衛濟寶書》中從中醫外科的視角對乳腺癌等癥的發病有了較為明確的描述，除了強調其與年齡的關系之外，還對精神因素頗為重視。之后，楊士瀛在《仁齋直指方論》中對癌癥特征的描述已逐漸趨近于現代醫學上“癌”的特征和臨床表現。

●人類對癌癥病因的認知

體液學說被用來解釋癌癥病因。受古希臘四元素學說的影響，希波克拉底認為，人體存在血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁4種體液，它們在人體內失去平衡，是各種疾病的根源。受這種體液學說影響，古羅馬醫學家蓋倫（Claudius Galenus）提出癌癥是由于黑膽汁過剩引起的，而這種猜想在文藝復興前被普遍接受，支配著整個西方古典醫學。

文藝復興的洗禮，讓解剖學有了發展的機遇。近代人體解剖學創始人維薩里（Andreas Vesalius）未能通過解剖發現黑膽汁存在的證據，也沒有人在本該充滿“黑膽汁”的腫瘤組織中發現這種物質，使得希波克拉底和蓋倫基于體液學說提出的癌癥病因猜想逐漸被人們摒棄、遺忘。基于大量的解剖觀察，淋巴液說取代了體液學說。淋巴液說認為，患者體內的淋巴液發酵變質，最后形成大小、密度以及酸堿度不同的癌，而視其對臨近組織浸潤程度的不同，有的癌可以通過手術摘除，有的則無法摘除。

進入19世紀，顯微鏡技術的改進使人類對疾病發生的認識不斷深化，為細胞理論的建立奠定了基礎，開啟了科學研究腫瘤的時代。

癌癥曾被誤認為是一種傳染病。17世紀中期，荷蘭的兩位醫生分別發現，乳腺癌經常發生在同一個家庭的不同成員身上。他們認為，癌癥具有傳染性，建議將腫瘤醫院建在郊區，遠離人口密集的城鎮，將癌癥患者隔離起來，以防止傳播。這使得1779年法國第一家腫瘤醫院被迫從城區搬離。癌癥是傳染病的觀點曾風靡一時，至今仍有人認同這一觀點。

癌也是一種細胞。進入19世紀，顯微鏡技術的改進使人類對疾病發生的認識不斷深化，為細胞理論的建立奠定了基礎，開啟了科學研究腫瘤的時代。1838年，德國病理學家穆勒（Johannes Müller）提出了癌組織由細胞而非淋巴液組成，認識到癌是一種細胞病變，顛覆了腫瘤的淋巴液學說。但是，他認為癌細胞并非起源于正常細胞，而是正常組織間生出的一種“芽胚”結構。他的學生，細胞病理學創始人魏爾嘯（Rudolf Virchow）則系統地論述了細胞病理學理論，提出“所有細胞都來源于先前存在的細胞”，所有的疾病包括癌癥都是細胞疾病，并提出了癌癥慢性刺激學說，但他錯誤地認為腫瘤像體液流動一般播散。

癌癥曾被認為可由病毒誘發。1911年，美國科學家、諾貝爾獎獲得者勞斯（Francis Peyton Rous）從雞可移植性腫瘤（勞斯肉瘤）中分離出一種能夠導致正常雞產生類肉瘤的病毒，開創了腫瘤病毒理論。直到20世紀70年代，醫學領域的學者仍普遍相信，致癌病毒是通過將其基因信息沉積在被感染細胞的染色體中導致癌癥發生，并紛紛加入了尋找致癌病毒的研究競賽。直到1978年，臨床統計證明，在歐洲和北美洲，研究者設想的、可能引發癌癥的超過95%的病毒與癌癥的發生根本就沒有關系，而與癌癥發生有關的、剩下的不到5%的病毒，只不過是一些特殊癌癥的“誘發因子”或者“輔因子”，并不是直接致癌的因素，其中包括EB病毒、乙型肝炎病毒、人乳頭狀瘤病毒、T細胞白血病病毒等。至此，尋找癌癥病毒的研究熱潮才冷卻下來。

癌癥是由基因突變導致的。隨著遺傳物質和DNA雙螺旋結構等研究不斷取得突破，癌癥發病因素的研究逐漸深入到生物大分子結構和功能水平上。1976年，美國科學家、諾貝爾獎獲得者畢曉普（John Michael Bishop）和瓦默斯（Harold Eliot Varmus）發現，正常細胞含有原癌基因，其受到干擾后產生癌基因，提出了癌癥來自原癌基因的科學結構改變，這是人類在癌癥發病原因研究過程中里程碑式的發現。隨著人類基因組計劃的啟動，1994年以后科學家又陸續發現了多種抑癌基因、細胞的自殺基因和DNA修復基因等，逐漸發展出了有關癌癥發生和發展的新的基因理論。科學家對癌細胞基因突變方式和原因的復雜性有了更深入的了解，知道了基因突變不但能夠使原癌基因變成癌基因，也能夠造成抑癌基因丟失從而致癌；突變不一定發生在癌細胞基因組的編碼區，它們更多地發生在龐大的非編碼區，而科學家對這部分突變的研究才剛剛開始。

人類與癌癥的不懈抗爭史

●人類對癌癥的早期治療

各個文明時期，都有用植物、礦物等藥物來治療癌癥的記載，如在希波克拉底和蓋倫的體液學說廣為流傳的時期，醫生常根據患者的4種體液平衡狀態不同，采用飲食、放血、使用瀉藥等方法治療。美國醫學史專家奧爾森（James Olson）曾評論道：“為了治愈癌癥，古人嘗試了無數的藥劑、植物提取物和藥物組合，但無一奏效。”因此，在很長的歷史中，癌癥都被認為是不可治愈的疾病，并被看作是神靈的詛咒。這種觀點在文化上的影響十分深遠，甚至到了今天，仍有許多人認為所有癌癥都是不治之癥，或者認為得癌癥是報應，難以啟齒。

●手術開啟了癌癥治療的大門

人類很早就開始嘗試手術療法。公元前440年左右，希臘歷史學家希羅多德（Herodotus）在《歷史》一書中記載了波斯皇后阿托莎治療乳腺癌的“手術”經過：阿托莎的乳房上有一塊流血的腫塊，可能是由一種特別惡性的炎性乳腺癌造成的，一名叫德摩西迪斯的希臘奴隸膽子比較大，成功說服阿托莎，為她做了乳房腫塊切除術。

解剖學為我們描繪了人體的藍圖，使外科醫生能夠按圖索驥，運用手術刀修理人體的“故障”。1786年，著名的英國外科醫生亨特（John Hunter）收治了一例腫瘤患者。亨特注意到患者腿上的腫瘤“如骨頭般堅硬”，且“發展迅速”，于是為患者進行了截肢手術。但是，手術7星期后，患者去世。通過解剖，亨特在死者的肺部發現了與腿部腫瘤類似的轉移腫瘤。亨特說：“如果腫瘤不僅是可動的，而且可以自然地分開，那么就可以安全地摘除。但是，手術需要非常謹慎，要確定這些繼生腫瘤是否都在手術刀可及的范圍，因為我們很容易被騙。”雖然表述尚屬粗糙，但亨特已經開始為腫瘤進行“分期”了。亨特認為，只有可移動的腫瘤（即早期的原位癌）才值得做切除手術，對于晚期形態的腫瘤，只能“遙表同情”。

麻醉技術和滅菌技術極大地促進了腫瘤手術治療的發展。1894年，作為最早掌握麻醉技術的外科醫生之一，美國約翰·霍普金斯醫院的第一任外科主任霍爾斯特德（William Halsted），創立了乳腺癌根治術。他相信，只要能徹底切除癌癥組織和周邊組織，就能挽救患者。于是，霍爾斯特德通過對乳腺進行局部廣泛切除并對區域性淋巴結進行“清掃”，提高了乳腺癌的治愈率。這種方法在今天仍然被廣泛用于乳腺癌的治療中，同時也奠定了腫瘤外科的治療原則，即腫瘤連同周圍組織及區域淋巴結的廣泛切除，進而也促使腫瘤的手術治療方式逐步從單純腫瘤切除發展到腫瘤整塊切除根治術。腫瘤整塊切除根治術挽救了不少原先認為患上“絕癥”的惡性腫瘤患者。20世紀50年代以后，對惡性腫瘤的治療已逐步從腫瘤整塊切除根治術發展為功能保全腫瘤根治術，這為現代腫瘤外科醫學的發展奠定了基礎。

然而，20世紀40至50年代，腫瘤整塊切除根治術的范圍被一些醫師無限制擴大，發展了超根治手術。但是，實踐證明單純擴大手術范圍增加了并發癥和死亡率，并不能增加療效。美國哥倫比亞大學的外科醫生奧金克洛斯（Hugh Auchincloss）曾激烈地抨擊當時外科醫生的普遍做法：“我們那些揮舞著手術刀、承諾一勞永逸地解決癌癥問題的同行們，從來沒有認真想過，一個殘缺不完整的、幾乎喪失全部功能的軀干在未來的時間里對一個幸存的患者到底意味著什么。在瘋狂地開展切除競賽和坐等腫瘤在不知什么時間、不知什么地方重新冒出來之外，我們難道就沒有更好的事情可以做嗎？”50年代以后，對惡性腫瘤的治療已逐步從腫瘤整塊切除根治術發展為功能保全腫瘤根治術，主要通過術前、術后的放療控制以縮小腫瘤的切除范圍，再加以手術修復，盡最大可能保全器官生理功能，這也為現代腫瘤外科醫學的發展奠定了基礎。

●放療和化療推動了癌癥治療的第一次革命

X射線的發現開啟了放射治療的大門。1895年，德國物理學家倫琴（Wilhelm R?ntgen）首先發現了X射線的存在。1898年，居里夫婦發現了放射性元素鐳，為放射性治療奠定了基礎。1928年，200千伏深部X射線機的問世并成功治愈了頭頸部腫瘤，標志著放射性治療正式開啟。1951年，第一臺遠距離鈷60治療機在加拿大問世，這是第一個有效的非手術癌癥治療方法。此后，外科醫師不再獨立進行治療，轉而與醫院里的放射專家一起合作進行治療，也使得癌癥患者能獲得更加完備的治療。

在放療技術發展的過程中，化學家開始嘗試用化學合成物質治療癌癥。在第一次世界大戰和第二次世界大戰期間，芥子氣曾被應用于戰場。當時的醫生注意到芥子氣能使人體白細胞數量直線下降，于是科學家開始論證這樣一種可能性：既然芥子氣可以降低白細胞數量，那么它是否能抑制白血病或淋巴癌患者體內瘋長的白細胞。不過結果令人遺憾，芥子氣本身對癌癥沒有什么療效。經過不斷的試驗，1943年美國耶魯大學的藥理學家吉爾曼（Alfred Gilman）和古德曼（Louis Goodman）采用氮芥成功進行了淋巴瘤治療的臨床試驗，揭開了現代腫瘤化學治療的序幕。隨后，科學家通過不斷地試錯、驗證，形成了聯合化療法，即對多種化療藥物進行混合搭配，以獲得最大的效果。20世紀60年代，化療取得了重大進展，其被證明可治愈霍奇金淋巴瘤以及兒童急性髓細胞白血病，并能有效控制許多其他癌癥。盡管放療和化療都是全身治療，對于患者來說具有非常大的副作用，但直到20世紀末，手術、放療和化療依然被認為是癌癥治療最重要的“三板斧”。

●靶向藥物發起了癌癥治療的第二次革命

DNA雙螺旋結構的破解，拓寬了人類對生命的認知，許多疾病都在基因層面找到了突變基因，癌癥也不例外。科學家開始猜測，既然癌細胞是因為基因突變而產生的，那么是否可以針對突變位點進行針對性的治療？在此之前，無論是手術還是放療、化療，都無法做到精準地殺死癌細胞，大量的正常細胞也在治療的過程中被殺死，于是靶向藥物應運而生。

靶向藥物又被稱作生物導彈，藥物進入體內會特意地選擇致癌位點相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。1987年，科學家首次確定了表皮生長因子受體對非小細胞肺癌的生長和擴散的重要作用。1997年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首個分子靶向治療藥物——利妥昔單抗，用于對其他治療無效的B細胞非霍奇金淋巴瘤的適應證，此后靶向藥物就成了癌癥治療藥物研究的熱點，不斷有新的靶向藥物誕生并應用于臨床。2013年，美國國家癌癥研究所的科學家發布了有史以來規模最大的癌癥相關基因變異數據庫，為研究者研究靶向藥物提供了最全面的數據庫。

但是，伴隨著分子靶向藥的誕生，靶向藥物的弊端也逐步凸顯。靶向藥物由于過于精準地瞄準靶點基因，一旦靶點基因發生突變，靶向藥物就會失去作用。很多癌癥患者在經過分子靶向治療之后幾年內，都會出現耐藥情況，這將使患者的癌癥進一步惡化。此外，靶向藥物的研發時間長、成本高、價格昂貴，并非所有癌癥患者都能承受。當科學家發現靶向藥物的弊端，而且暫時無法戰勝所有的癌癥時，人體內的天然抗癌戰士——免疫系統引起了他們的關注，并逐步成為研究的焦點。

●免疫治療——癌癥治療史上的第三次革命

腫瘤免疫治療起源于19世紀末期，但在近30年才得以快速發展。1893年，美國紐約外科醫生科利（William Coley）意外發現有一個患者左面頰部長了一個雞蛋大小的肉瘤，雖然手術切除了兩次，但仍然在左耳后出現約11厘米像葡萄串的復發腫瘤，并且術后的傷口遲遲不能愈合。更糟糕的是，患者傷口出現化膿性鏈球菌感染，反復伴隨高熱。就在醫生束手無策、患者絕望之時，肉瘤竟然奇跡般縮小直至消退。這一特殊的病例引起了科利的興趣，他意識到也許這個感染能夠通過喚醒免疫防御治療腫瘤。于是，他提取患者鏈球菌膿腫進行培養，再把培養好的活細菌注射給腫瘤患者。接受這種方法治療的患者中，兩名好轉，兩名死于感染。隨后，科利開始利用滅活細菌進行試驗，最終他確定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鏈球菌和黏質沙雷菌混合物，這就是著名的科利毒素。雖然科利毒素因受制于不良反應、療效等原因沒能發展到今天，但不可否認，科利的研究打開了腫瘤免疫治療的新篇章。

經過了長達半個世紀的沉寂，20世紀50年代末期，澳大利亞免疫學家伯內特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫監視理論”，該理論認為免疫系統具有完備的監視功能，能區分“自己”和“非己”，腫瘤中存在腫瘤抗原，能夠被淋巴細胞視為“非己”而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎。40多年后，2002年美國腫瘤生物學家施賴伯（Robert Schreiber）提出了“腫瘤免疫編輯理論”，指出免疫系統不但具有排除腫瘤細胞的能力，還具有促進腫瘤生長的作用，免疫系統與腫瘤的相互關系分為“清除、均衡、逃逸”三個階段。這不僅完善了腫瘤免疫治療的理論體系，更重要的是為腫瘤免疫治療提供了新策略。

近年來，腫瘤免疫治療被學術界認為是癌癥治療史上的第三次革命，其應用與效果是其他治療方法無法比擬的。

1984年，美國國家癌癥研究所的羅森堡（Steve Rosenberg）首次應用大劑量淋巴因子活化的殺傷細胞/白介素-2治愈了一名轉移性黑色素瘤患者，開創了細胞因子和細胞過繼免疫治療的先河。1991年，美國斯坦福大學醫學院首次報道了細胞因子激活的殺傷細胞（CIK）技術抗腫瘤的療效評估，這才真正使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法。此后，在CIK技術的基礎上，衍生出了很多類似的技術，如DC-CIK、CIK-NK技術等。1997年，世界上第一個治療腫瘤的單克隆抗體藥物——利妥昔單抗，被FDA批準用于治療非霍奇金淋巴瘤，隨后，越來越多的單克隆抗體藥物走向臨床。2010年后，FDA先后批準了首個治療前列腺癌的樹突狀細胞Sipuleucel-T疫苗、首個免疫檢查點抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab）、PD-1抗體 Keytruda和 Opdivo、PD-L1單抗 Tecentriq、CAR-T細胞治療Kymriah和Yescarta等上市。截至2016年底，FDA已先后批準了約50種抗體藥物上市，這一系列令人矚目的成果反映了腫瘤免疫治療已真正成為全球研發的熱點。同時，腫瘤免疫治療在臨床上也取得了顯著效果。2012年，美國賓夕法尼亞大學教授朱恩（Carl June）使用第二代CD19 CAR-T細胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7歲女孩，引起了全球轟動。2015年，美國前總統卡特宣布其腫瘤被PD-1抗體Keytruda治愈。

近年來，腫瘤免疫治療被學術界認為是癌癥治療史上的第三次革命，其應用與效果是其他治療方法無法比擬的。它主要有三個方面的優勢：一是治療時期范圍更廣，能治療已經廣泛轉移的晚期癌癥，特別是對于部分標準療法全部失敗的晚期癌癥患者使用免疫治療后，依然取得了很好的效果；二是預后好、“生存拖尾效應”顯著，響應免疫治療的患者有很大機會能夠高質量長期存活，這是與化療、靶向藥物最大的區別；三是免疫治療是廣譜型的，可以治療多種不同的癌癥，使異病同治成為現實。2011年，《自然》雜志發表了一篇名為《免疫治療的時代已經到來》的文章。2013年，《科學》雜志將免疫療法評為十大科學突破之首。2018年的諾貝爾生理學或醫學獎更是授予了美國科學家艾利森（James Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在“發現負性免疫調節治療癌癥的療法”上所做出的開拓性貢獻。

人類為應對病痛與死亡，動員了感性與理性、個人與群體，每一次斗爭的勝利和認識的深化都伴隨科學技術的發展。癌癥的認知經歷了從宗教混沌，到細胞病毒，再到癌癥基因；治療手段也經歷了從手術、放療和化療，到分子靶向藥物，以及細胞免疫治療，人類與癌癥的斗爭持續數千年。沒有誰能準確預測癌癥的終點，但我們堅信科技的進步將最終使“談癌色變”成為歷史。

癌癥認知與治療大事記

公元前2625年

埃及人在15張草莎紙上記載了關于乳腺癌最早的記錄。

公元47年

羅馬百科全書編纂者塞爾蘇斯第一次使用了“cancer”一詞。