讓“絕癥”不絕望

王珊

治療帶來的破壞

人類與癌癥的戰爭已經持續了千年。世界衛生組織癌癥研究機構最新公布的數據顯示，僅2018年，全球預計新增1800萬名腫瘤患者。在這場人與疾病的戰役中，人們亢奮、積極、激進，但更多的是絕望和被動。盡管如此，不管是科學家、患者還是身體健康的人，都長期執著于一個更美好的愿望：癌癥有可能被終結嗎？

即使到現在，仍沒有人能夠給出一個確定的回答。獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎的免疫學家詹姆斯·艾利森更是清楚癌癥治療有多么艱難。他11歲的時候，母親因癌癥去世——母親接受的是放射性治療，他看到母親因治療皮膚被灼傷，人也憔悴到了極點。后來，他的一個舅舅得了肺癌，化療無效。另外一個患癌的舅舅在目睹了妹妹和哥哥的經歷后，拒絕接受治療。

放療作為癌癥治療的輔助手段已經具有相當長的歷史，最早可以追溯到1895年倫琴發現X射線。1940年以后開始出現的細胞毒性化療藥物——也就是我們常說的化療——則被稱為抗癌藥物的“第一次革命”。和放療一樣，化療的作用機制是殺死快速分裂的癌細胞。詹姆斯·艾利森的母親和第一個舅舅生病是在20世紀50年代后，當時，研究者們對利用化療治愈癌癥充滿了熱情。比如，一家當時名為癌癥化學療法國民服務中心的機構已投入運行，在1954年到1964年的10年內，這家機構測試了8.27萬種合成化學試劑、11.5萬種發酵產品和1.72萬種植物衍生物，每年對100萬只小鼠開展各種化學實驗，以尋找一種理想的化療藥物。

但這些一次次萌發的熱情在現實面前一次次冷卻——化療和放療一樣，兩個治療手段都無法區分惡性細胞和正常細胞，以致“殺敵一千”，要“自損八百”，這使得醫生每時每刻都在治療癌癥和維持患者基本生命之間不斷權衡，甚至妥協。

詹姆斯·艾利森說，母親和兩個舅舅的經歷并沒有促使他專攻癌癥研究，但他承認，目睹了放療和化療造成的破壞，他認為免疫治療是一種更有效、毒性更小的抗癌武器。

革命性的改變

其實，在100多年以前，科學家就在想怎么利用人體免疫系統來治病。美國的外科醫生威廉·科萊是第一個嘗試將這種方法運用在實際治療中的人。他嘗試向癌癥患者體內注射死的鏈球菌以治療腫瘤，有些病人在接受細菌治療后腫瘤消失了。到了20世紀50年代，研究者們已經意識到腫瘤治療有特異性，如免疫系統對于某一種腫瘤有反應，可換一種腫瘤就沒有反應。但科學家們對這種抗腫瘤免疫應答反響的機制并不十分清楚。

相比較而言，被稱為癌癥治療領域“第二次革命”的靶向治療具有更清晰的前景。面對放療、化療無法區分惡性細胞和正常細胞的問題，科學界開始思考，能否研發一種對癌細胞有強特異性的化療藥物，只殺死癌細胞，不影響正常細胞。1970年，致癌基因的發現，使得這個想法成為可能。2001年，第一個真正意義上的特異靶向藥物格列衛上市，用于治療BCR-ABL突變慢性白血病，它的出現讓患者的5年存活率從30%上升到89%。

但靶向藥物只對特定類型的癌細胞有效，比如說，非小細胞癌的特效藥色瑞替尼針對的是突變的alk基因，只有3%到5%的癌癥患者才有alk基因突變。對于沒有突變的患者，這個藥物是完全無效的。而且，癌細胞會不斷地進化產生耐藥性，從而導致癌癥的復發率增高。

1973年，詹姆斯·艾利森在得克薩斯大學奧斯汀分校獲得生命科學博士學位。1977年，他進入得克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心工作，主攻免疫系統研究。當時，他對免疫細胞T細胞的功能產生很大興趣——20世紀80年代，科學家已經嘗試將T細胞打入患有腫瘤的小鼠體內，腫瘤消失了。那么T細胞是怎樣激發、識別、找到腫瘤細胞并把它們清除掉的呢？和許多研究者一樣，詹姆斯·艾利森試圖破解這種機制。

1996年，詹姆斯·艾利森在一次實驗中發現，T細胞中的CTLA-4，在某種程度上扮演著“制動器”的角色，就像一個“剎車閘”——通過抑制CTLA-4，就有可能使T細胞大量增殖。詹姆斯·艾利森進行了大膽的假設，如果“阻擊”CTLA-4，那么是否可以解除T細胞受到的束縛，進而全力攻擊腫瘤細胞呢？他通過大量的動物實驗證實了這一想法，并最終形成“檢查點阻斷”的免疫新療法。新療法在黑色素瘤晚期患者身上取得了良好效果，是首個可以有效延長黑色素瘤患者生存期的療法。

與詹姆斯·艾利森分享諾獎獎金的本庶佑，則早于詹姆斯·艾利森4年就發現了T細胞的另一個“剎車閘”：PD-1。這是另外一個重要的免疫抑制受體分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細胞的“制動器”，只不過作用機制不同。在此基礎上，詹姆斯·艾利森與本庶佑分別制備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并相繼開展了腫瘤患者的臨床治療試驗。2011年美國食品和藥物管理局（FDA）批準CTLA-4抗體上市，2014年PD-1抗體也獲準上市，用于癌癥患者的臨床治療。

詹姆斯·艾利森在獲得諾獎后的一份聲明中說：“能夠見到那些接受免疫檢查點阻斷治療后取得成效的病患，對我來說是一種偉大的榮耀，這是基礎科學強大力量的鮮活例證，激勵著我們繼續去探究事物的運作原理?！?/p>

（山 桑摘自《三聯生活周刊》2018年第41期，黎 青圖）