老年非酒精性脂肪肝患者血清25羥維生素D水平與肝纖維化的相關性

周連卉 褚琳 王晶桐 鄧利華 李嬌嬌

(北京大學人民醫院老年科，北京 100044)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)起病隱匿，已成為我國最常見的肝臟疾病〔1〕。中國NAFLD的發病率約占15%〔2〕。2017年中國調查顯示，60歲及以上人群NAFLD的檢出率高達22.22%〔3〕。本研究使用非酒精性脂肪性肝病肝纖維化評分(NFS)作為評價脂肪肝患者肝纖維化程度的指標。維生素(V)D缺乏在老年人中極為常見，國內研究發現，我國高齡老年人VD缺乏率甚至達到90.4%。研究〔4〕證實,VD缺乏直接和(或)間接影響NAFLD的發生發展。本研究通過觀察老年NAFLD患者中血清25-羥維生素D〔25(OH)D〕、NFS的變化，旨在分析其之間的相關性，探討老年NAFLD患者中VD對進展性肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年2月至2017年6月于北京大學人民醫院老年科住院的患者434例進行回顧性分析，平均年齡(80.05±8.69)歲，其中無NAFLD患者296例，NAFLD患者138例，均符合2010年中華醫學會肝臟病學分會制定的《非酒精性脂肪肝診斷標準》〔5〕排除標準:飲酒折合乙醇量每周≥140 g(女性每周≥70 g)者；病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病和全胃腸外營養等可導致脂肪肝的特定疾病患者;重癥感染、血液病等機體代謝狀況嚴重紊亂者。本研究已獲得受試者同意及北京大學人民醫院的倫理委員會批準。

1.2研究方法 記錄所有患者的基線資料，包括年齡、性別、既往病史、飲酒史、血壓、身高、體重等。檢測肝功能〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)〕、血紅蛋白(Hb)、肌酐(Scr)、空腹血糖(Glu)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)等指標，采用酶聯免疫法測定血清25(OH)D。25(OH)D≤50 nmol/L為VD缺乏組，25(OH)D>50 nmol/L為VD不缺乏組〔6，7〕。計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、體重指數(BMI)和NFS。HOMA-IR=FINS(μU/ml)×Glu(mmol/L)/22.5。NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損(IFG)/糖尿病(是=1,否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數(×109/L)-0.66×白蛋白(ALB，g/L)。以NFS=0.676為切點將NAFLD患者分為進展性肝纖維化組(NFS>0.676分)64例和非進展性肝纖維化組(NFS≤0.676分)74例〔8〕。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行t、χ2檢驗及Pearson相關分析。

2 結 果

2.1無NAFLD組和NAFLD組一般臨床資料和生化指標比較 與NAFLD組相比，無NAFLD組BMI、收縮壓、舒張壓、ALT、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HOMA、FINS、HbA1c均較低，年齡、AST/ALT、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組之間性別、病程、AST、乳酸脫氫酶(LDH)、Scr、ALB、Glu、總膽固醇(TC)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料和生化指標比較

2.2無NAFLD組和NAFLD組25(OH)D比較 NAFLD組25(OH)D水平較無NAFLD組明顯降低(P<0.05)。兩組間VD正常與VD缺乏的比例有明顯差異，在NAFLD組中VD缺乏的患者比例明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 無NAFLD與NAFLD組中25(OH)D比較

2.3進展性肝纖維化組和非進展性肝纖維化組 一般資料和生化指標比較 兩組性別、病程、BMI、收縮壓、AST、LDH、ALB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TBIL、DBIL、FINS、HbA1c、Hb比較,差異無統計學意義(P>0.05)。進展性肝纖維化組與非進展性肝纖維化組年齡，舒張壓、AST/ALT、ALT、Scr、Glu、HOMA-IR比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4非進展性肝纖維化和進展性肝纖維化25(OH)D水平比較 進展性肝纖維化組25(OH)D水平較非進展性肝纖維化組顯著下降(P<0.05)。兩組間VD正常與VD缺乏的比例有明顯差異，在進展性肝纖維化組中VD缺乏的患者比例明顯升高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5NFS評分與其他指標的Pearson相關分析 NFS與25(OH)D、ALT呈負相關(r=-0.177，P=0.038；r=-0.193，P=0.024)，與Scr呈正相關(r=0.303,P=0.000)。

表3 兩組一般臨床資料比較

表4 兩組25(OH)D比較

2.6NAFLD組中按照NFS分組 積分>0.676分診斷為進展性纖維化64例；積分<-1.455分排除進展性纖維化7例；-1.455～0.676分67例。

3 討 論

VD與骨代謝、脂肪代謝都有密切關系,血清中25(OH)D為體內主要儲存形式，也是血液中VD的主要運輸形式，因其具有循環濃度高、半衰期長的特點，目前臨床上已普遍接受血清25(OH)D作為評價體內VD水平的最佳指標〔9〕。國內研究〔10〕發現，我國高齡老年人VD缺乏率為90.4%，考慮可能與其戶外活動受太陽照射時間減少，肝腎功能生理性減退及消化道對于營養吸收較差有關。此外體脂隨增齡增加，脂溶性VD分布容積增加、生物活性下降，也導致VD水平下降。多項研究〔11〕結果表明，VD與NAFLD的發病機制及治療效果存在相關性。Targher等〔12〕第一個研究了經肝組織活檢診斷的NAFLD與VD水平相關，與對照組相比25(OH)D濃度在NAFLD組明顯降低。有研究〔13〕表明NAFLD患者中25(OH)D水平低于健康者，且低水平25(OH)D的NAFLD發病率為高水平的3倍。Eliades等〔14〕和Kasapoglu等〔15〕研究發現NAFLD患者血清25(OH)D水平顯著降低。分析可能與以下機制有關：胰島素抵抗(IR)是導致NAFLD 的最主要危險因素。Zhou等〔16〕建立了VD減少游離脂肪酸所致IR的實驗模型。VD受體(VDR)是介導1,25(OH)2D3發揮生物學效應的核內生物大分子，為類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族的成員，它可表達于肝臟，其表達與NAFLD 肝組織病理學的嚴重程度呈負相關〔17〕。從動物實驗中〔18〕了解到VDR對肝臟纖維化至關重要，如VDR基因敲除小鼠表現出自發性肝損傷和纖維化。VD缺乏或不足還可能通過炎癥介導的途徑，進一步加劇NAFLD的發生。VD缺乏通過引起Toll樣受體激活，上調肝臟炎癥和氧化應激基因而起作用。因此推測VD是具有影響代謝作用的激素前體，其不僅具有經典的調節鈣磷代謝的重要作用,還在抗炎、抗感染和免疫調節等方面發揮作用，通過調節免疫/炎癥系統貫穿NAFLD。

近年來，研究〔19〕通過肝臟活檢金標準證實VD與NAFLD及其組織學嚴重程度的相關性，發現NAFLD患者血清25(OH)D較對照組更低，且25(OH)D能預測NAFLD的組織學嚴重程度。研究發現〔20〕低VD水平可以作為獨立因素加重非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性、組織炎癥及纖維化的程度。目前評估肝纖維化的金標準依然是肝臟活檢，而傳統的超聲檢查無法區分NAFLD及發現早期的肝纖維化。NFS是一種非侵入性評價纖維化程度的無創性評分系統，其有效性已得到多個研究的證實〔21～24〕。通過低診斷閾值(-1.455)可以排除肝纖維化,通過高診斷閾值(0.676)可以確定肝纖維化。在眾多無創性肝纖維化評分系統中，NFS得到了最廣泛的驗證和美國胃腸協會的推薦〔25〕。本研究中結果提示NAFLD者NFS>0.676的患者與國外的大樣本肝穿刺得出的中-重度肝纖維化占22%～60%結果相符〔26〕。本研究提示25(OH)D為進展性肝纖維化的保護因素，25(OH)D降低而NFS評分增高。NFS與ALT負相關，NFS越大，ALT越低，可能與因伴隨肝病纖維化的加重，肝受損程度加重，肝細胞合成肝酶能力下降有關。

本研究提示NAFLD的發生和進展與腎臟功能緊密關系。Li等〔27〕對1 412例成年漢族人群研究發現，NAFLD獨立于血糖水平，與腎臟功能受損密切相關，NAFLD患者輕微腎功能受損的患病率顯著增高。研究〔28〕顯示，成人NAFLD 患者慢性腎臟病(CKD)的發病率是增加的。Chang等〔29〕對8 329 個健康對象進行肝臟B 超、生化指標檢測及跟蹤隨訪后發現，324例最終發展成了CKD，而這個過程與NAFLD密切相關。當肝臟脂肪大量堆積后，氧化應激反應增加，肝細胞能量代謝障礙，炎癥細胞激活，炎癥因子釋放，引起全身炎癥免疫紊亂，從而加重氧化應激，進而損傷腎臟。部分動物實驗也證實，慢性炎癥反應、氧化應激增強及高凝狀態在慢性腎病的發病過程中發揮重要作用。

Foroughi等〔30〕研究發現，補充VD治療可降低NAFLD患者HOMA-IR，補充VD能減輕NAFLD患者IR程度，從而減輕患者纖維化進程。因此認為在肝臟疾病患者中使用VD治療有抗纖維化作用。提示對于老年NAFLD患者應積極開始并堅持補充VD治療，盡力減少肝臟纖維化的發生及發展。