血必凈注射液治療膿毒癥的研究進展*

梁 群，關迪新，車思樺

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040）

膿毒癥是一種由感染因素引起的全身炎癥反應綜合征，其本質為機體對感染性因素的反應，是目前世界上感染致死的最主要原因，嚴重威脅人類的生命健康[1]。據調查研究[2]，全球每年有兩三千萬膿毒癥患者，其發病率呈逐年上升趨勢，每年總死亡人數正在顯著增加。膿毒癥的病勢極為兇險，病情變化迅速，進一步發展可誘發膿毒性休克及多器官功能障礙綜合征（MODS）。膿毒癥具有復雜的發病機制，涉及機體多個器官及系統的病理生理改變，是當今國內外學者研究的熱點問題之一。

在中醫學中尚無與膿毒癥相對應的病名，因其臨床表現及演變過程與溫熱病相似，故將該病歸屬于“熱病”范疇。近年來，中醫藥以其具有抑制炎性介質釋放、改善免疫和微循環障礙、中和內毒素等多方面優勢，在危重癥救治領域取得了不菲成效。血必凈注射液是在血府逐瘀湯的基礎上研制而成的中成藥制劑，基于“菌、毒、炎并治”的原則，具有潰散毒邪、活血化瘀和疏經通絡的功用，能夠調節免疫反應、拮抗內毒素及改善微循環障礙，臨床上常應用于治療膿毒癥。為進一步研究血必凈注射液治療膿毒癥的作用，現綜述如下。

1 血必凈注射液的成分研究

現代中醫理論將膿毒癥的核心病機概括為“四證四法”，即毒熱證治以清熱解毒，腑氣不通證治以通里攻下，血瘀證治以活血化瘀，急性虛證治以扶正固本[3]。近年來，眾多醫家圍繞“凝血功能障礙-血瘀證-活血化瘀”體系進而深入認識和治療膿毒癥[4]，認為瘀血在膿毒癥的發生、發展過程中起著重要的作用，并貫穿疾病始終。研究發現[5]，活血化瘀中藥可使血黏度降低，具有改善微循環障礙及血液流變學作用，并可減輕炎癥反應。血必凈注射液是以清代醫家王清任之血府逐瘀湯為底方，由紅花、川芎、赤芍、當歸、丹參等中藥組合而成，其有效成分包含川芎嗪、紅花黃色素A、丹參素及阿魏酸等[6]，共奏活血化瘀之功，在臨床上治療膿毒癥具有較好的療效。

紅花，味辛、性溫，具有活血通經，祛瘀止痛的作用，如《本草匯言》言：“紅花，破血、行血、和血、調血之藥也。”現代藥理研究發現[8]，紅花能夠有效抑制血小板聚集，改善血液流變學，加快微血流速度[7]。動物實驗證明，紅花黃色素A能夠增加膿毒癥大鼠模型的凝血酶原時間和活化部分凝血激酶時間，升高白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和組織因子（TF）水平，從而改善凝血功能異常，降低炎性反應。

川芎，味辛、性溫，具有活血行氣，祛風止痛的作用，恰如《本草正》記載：“川芎，其性善散，又走肝經，氣中之血藥也。”現代藥理研究表明，川芎可以使循環血中的血栓素A2（TXA2）與前列環素（PGI2）保持平衡，從而有效抑制血小板聚集與激活，改善微循環障礙[9]。川芎的提取物川芎嗪可通過提高一氧化氮合酶（NOS）的活性，抑制體內外血小板聚集，改善血液流變學[10]。此外，張紅兵等[11]采用體恒溫微循環灌流結合顯微錄像電視放大技術，顯微觀察血瘀證家兔的腸系膜微血管微循環，發現川芎嗪是通過改善腸系膜微循環和增加血液灌注量，以發揮活血化瘀的作用。

赤芍，味苦，性微寒，具有清熱涼血，活血祛瘀的功用，如李東垣在《用藥法象》所云：“赤芍藥破瘀血而療腹痛，煩熱亦解。”藥理學研究顯示[12]，赤芍能夠抑制血小板及紅細胞聚集，具有抗凝血和抗血栓形成的作用。動物實驗證明[13]，赤芍總苷可明顯降低急性血瘀大鼠在高、低切變率下的全血黏度和血漿黏度，抑制血栓形成，其活血化瘀作用較為顯著。同時，赤芍具有明顯的抗內毒素作用，能夠抑制由內毒素介導的TNF-α的釋放，從而防治膿毒癥[14]。

當歸，味甘辛，性溫，本品既善補血，又長于活血行滯，為補血活血之良藥。《本草正》載：“當歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。”現代藥理學研究表明[15]，當歸具有明顯的抗血小板凝聚作用，抑制血栓的形成。當歸的化學成分阿魏酸可抑制TXA2活性，增強PGI2活性，升高TXA2/PGI2值，從而發揮抗血小板聚集作用[16]。賈敏等[17]通過觀察當歸精油對膿毒癥小鼠模型的作用，發現其能對抗內毒素，降低小鼠血清TNF-α和白介素-6（IL-6）含量，提示當歸精油能夠抑制內毒素引起的炎癥反應，從而發揮治療膿毒癥的作用。

丹參，味苦，性微寒，主入血分，性善通行，具有活血化瘀，通經止痛的作用，為治療血瘀證的要藥。《本草匯言》謂：“丹參，善治血分，去滯生新，調經順脈之藥也。”現代藥理學研究表明[18]，丹參具有改善微循環、抑制血小板聚集及血栓形成等作用。丹參的化學成分丹參素能夠降低血液“黏、濃、凝、聚”狀態，顯著改善血液流變學[19]。丹參酮可通過抗炎抑菌、調節免疫功能、抗血小板凝聚、改善微循環及抗氧化等作用，進而改善膿毒癥腸屏障功能[20]。

2 血必凈注射液治療膿毒癥的機制研究

2.1 抑制炎癥反應 在各種病原微生物的刺激下，機體釋放大量炎性因子，形成瀑布效應從而加劇機體炎癥反應，導致組織器官功能衰竭。傳統觀點認為過度的炎癥反應會誘發膿毒癥，故炎癥反應在膿毒癥的發生發展中起著主要作用。孫夢杰等[21]的實驗研究顯示，血必凈注射液能夠明顯降低膿毒癥模型大鼠血清中的炎性因子TNF-α、白介素-8（IL-8）和白介素-1（IL-1）的含量，從而抑制由炎癥刺激引起的炎性因子過度釋放。近年來發現炎性介質高遷移率族蛋白B1（HMGB1）在膿毒癥發病機制中亦具有重要作用，且HMGB1水平與膿毒癥的病情程度呈正相關[22]。趙士兵等[23]通過在大鼠尾靜脈注射內毒素制備膿毒癥大鼠模型，發現血必凈注射液能夠顯著降低膿毒癥大鼠血清中的HMGB1水平，減弱肺、腎、肝器官的炎癥反應，并且其應用效果越早越好。康福新等[24]通過觀察60例臨床病例，發現血必凈注射液可以顯著降低患者血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、IL-6及 TNF-α 等炎癥因子水平，具有較好的臨床療效。

2.2 抗氧化應激 膿毒癥尤其是伴有休克時，會產生大量活性氧族（ROS），造成線粒體功能障礙，出現氧化應激反應，進而對機體產生損壞作用。因此如何有效降低氧化應激在膿毒癥中對機體的損害，是改善膿毒癥的重要途徑之一。劉佳等[25]經實驗研究發現血必凈注射液能夠使ROS活性降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，炎癥因子HMGB1水平降低，從而改善膿毒癥急性肺損傷炎性反應，并提高大鼠生存率。孫雪東等[26]通過盲腸結扎穿孔法制備膿毒癥大鼠模型，發現血必凈注射液可通過抗氧化應激反應、抑制炎癥因子水平及穩定肝細胞膜通透性，對膿毒癥急性肝臟損傷大鼠達到保護作用。

2.3 調節免疫功能 相關研究顯示，膿毒癥患者的重要免疫細胞（如CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞等）存在缺失，進入膿毒癥遷延期后，其免疫抑制反應呈進行性加重[27]。張晶晶等[28]實驗發現血必凈注射液可顯著升高小鼠的CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值，實現調節免疫系統的作用，改善免疫抑制膿毒癥小鼠的免疫功能。康健等[29]在膿毒癥常規治療基礎上加用血必凈注射液，發現血必凈可改善膿毒癥患者的免疫功能紊亂，其機制與抑制Th1細胞轉錄因子T-bet mRNA表達和促進Th2細胞轉錄因子GATA-3 mRNA表達，進而調整Th1/Th2失衡有關。陳明科等[30]通過120例膿毒癥患者的臨床觀察，發現采用血必凈注射液治療的患者，血清Treg水平及其蛋白表達量顯著降低，從而發揮調節免疫功能的作用。

2.4 改善凝血功能障礙 膿毒癥狀態可從多種途徑影響機體凝血功能，如激活外源性凝血途徑、抑制抗凝系統和纖溶系統活性等，從而造成凝血功能紊亂[31]。李靜等[32]建立膿毒癥大鼠模型，發現血必凈注射液能夠降低大鼠凝血酶-抗凝血酶原復合物（TAT）和纖溶酶-α2-抗纖溶酶原復合物（PAP）水平，抑制血清血小板α顆粒膜蛋白（GMP-140）高表達，減緩血小板數量減少，從而有效改善膿毒癥大鼠的凝血功能紊亂。呂杰[33]實驗證實血必凈注射液能夠促進激活纖溶系統，降低微血栓形成，改善膿毒癥大鼠早期的高凝狀態，從而對微循環發揮良性調節作用。陳柏松[34]對嚴重膿毒癥患者進行血必凈注射液聯合基礎治療后觀察發現，血必凈注射液可有效改善嚴重膿毒癥患者的凝血功能，降低病死率。趙千文等[35]報道也顯示，血必凈注射液能夠顯著糾正膿毒癥患者凝血功能紊亂，同時可保護腎功能。

2.5 保護血管內皮細胞 膿毒癥患者的內皮細胞被多種因素損壞，其屏障功能發生顯著改變，而內皮功能損傷亦是膿毒癥引起心功能障礙的重要機制之一[36]。研究證實[37]，血必凈注射液能夠增加血管內皮鈣黏蛋白（VE）水平，保護血管內皮細胞，從而起到修復血管內皮屏障功能的作用。何健卓等[38]對膿毒癥大鼠研究顯示，血必凈注射液可通過干預NF-κB信號通路，抑制NF-κB表達，促進eNOS表達，減少內皮損傷，從而達到改善膿毒癥大鼠心功能及內皮功能的作用。朱永等[39]通過58例嚴重膿毒癥患者的臨床觀察，發現血必凈注射液能夠顯著降低內皮特異分子1（ESM-1）、可溶性血栓調節蛋白（sTM）和可溶性E選擇素的水平，有效改善膿毒癥患者內皮細胞功能紊亂。

3 血必凈注射液治療膿毒癥的臨床研究

馮德榮[40]將60例膿毒癥患者隨機分為兩組，對照組采用對癥支持治療，觀察組在對癥治療的基礎上給予血必凈和烏司他丁，結果表明血必凈聯合烏司他丁能夠顯著降低膿毒癥患者的炎癥因子水平，縮短轉科時間，可有效應用于基層ICU治療嚴重膿毒癥。孫桂芹等[41]通過血必凈聯合靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療膿毒癥180例臨床觀察發現，血必凈聯合CVVH可以明顯降低膿毒癥患者的炎性細胞因子TNF-α、IL-8水平，保護肝腎功能，改善各項臨床指標，具有較好的臨床療效。黨西婷[42]選取84例膿毒癥患者隨機分為兩組，對照組采用常規治療，觀察組在常規治療的基礎上給予血必凈注射液，結果顯示血必凈注射液可顯著降低膿毒癥患者的血清炎癥因子水平，改善凝血功能。孫偉[43]通過用血必凈注射液聯合連續性血液凈化治療膿毒癥90例臨床觀察發現，在連續性血液凈化治療的基礎上加用血必凈注射液能夠有效緩解膿毒癥患者的臨床癥狀，降低膿毒癥休克及多器官功能障礙綜合征的發生率，可明顯改善預后且臨床療效確切。竇志敏等[44]通過臨床觀察發現血必凈注射液可有效改善灌注血管密度（PVD）、總血管密度（TVD）、微血管流動指數（MFI）和灌注血管比例（PPV）等微循環指標，縮短ICU住院時間，降低28 d病死率。

4 展望

血必凈注射液作為一種經多年研制的中藥注射劑，在膿毒癥治療上能夠顯著提高臨床療效，降低患者病死率，且安全性高。文章通過對血必凈注射液治療膿毒癥的藥理作用及作用機制進行簡要概述，以期帶動更多國內外學者從分子、細胞和動物3個層面對其他中成藥制劑治療膿毒癥的機制展開更高水平的深入研究。因此，運用中醫藥治療膿毒癥仍存在很大的發展前景。