甲狀腺髓樣癌的研究進展

李煊赫，范東偉，姚廷敬

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)被定義為惡性神經內分泌腫瘤的一種，其細胞學病變基礎是甲狀腺濾泡旁(C細胞)惡性增殖異常分化，基因層面上，RET原癌基因突變作為絕大多數甲狀腺髓樣癌病人的病因。在甲狀腺癌中，MTC占3%～5%，女性病人明顯多于男性[1]。MTC分為散發性甲狀腺髓樣癌(SMTC)和遺傳性甲狀腺癌(HMTC)[1]，其中SMTC占MTC的70%～80%，HMTC只占到20%～30%。HMTC根據遺傳特點可分為多發性內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)MEN 2A、MEN2B以及家族性甲狀腺髓樣癌(familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)，在2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南FMTC被劃分到MEN2A，這使得MEN2A占到HMTC的95%，MEN2B僅僅5%。

1 臨床表現

甲狀腺髓樣癌，其臨床表現多為甲狀腺腫塊、吞咽困難、聲嘶或頸部淋巴結腫大，由于MTC濾泡旁細胞異常分泌降鈣素及其基因相關活性肽可引起腹瀉(≥3次/天)、臉部潮紅、瘙癢癥為主的表現。分類來看，SMTC多以甲狀腺腫塊就診，常伴有頸部腫大淋巴結甚至遠處轉移病灶，發病年齡多見于40歲左右，年齡更高者也可發病，腫塊常累及甲狀腺單側葉，并多為單發腫瘤；HMTC中的MEN2A型甲狀腺C細胞增生過度常為多病灶腫瘤，并常累及甲狀腺雙側腺葉，近一半的病人合并有嗜鉻細胞瘤(潮紅、血壓波動等癥狀)，35%的病人出現甲狀旁腺增生(頸部腫塊、血鈣改變等癥狀)，也可伴有先天性巨結腸病(HD，腹脹、腹瀉等癥狀)、皮膚苔蘚淀粉樣變(瘙癢等癥狀)等；HMTC中的MEN2B型病理表現多有特殊，發病年齡相對較小，常出現腹瀉、便秘以及腹脹等多呈間斷性發作的腹部癥狀，而且，約有50%的MEN2B型發展成嗜鉻細胞瘤[2]，不僅如此，MEN2B型可表現出多系統的病變體征，如骨骼系統造成漏斗胸、脊柱側彎、馬凡體型等，黏膜病變可造成遍及消化道、呼吸道的多發性神經瘤(最常見于口腔黏膜)，眼部形成眼瞼下垂或外翻等。甲狀腺髓樣癌惡性程度呈中度，預后相對較差，易出現腺外侵犯、區域淋巴結及遠隔臟器(如肺、肝)轉移，術后生存率低，病死率達到甲狀腺癌的13.4%，高于分化型甲狀腺癌。值得一提，MEN2B型的HMTC甲狀腺的癥狀往往出現在嬰兒期，并呈高度侵襲性、早期區域及遠處淋巴結轉移，此型預后最差。

2 相關檢查及診斷

MTC臨床表現復雜多樣，病程進展快，術前診斷尤為重要，篩查主要針對診斷為甲狀腺腫塊及有MTC家族史的人群，目前的檢查手段主要包括：血液系統、影像學、病理學、基因學檢查等。MTC組織生物學活性較活躍，主要合成并分泌降鈣素(calcitonin，CT)，還可合成分泌其他血管活性物質，如組胺、活性肽以及促腎上腺皮質激素等，不僅如此還可分泌癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)；其中文獻顯示[3-4]，MTC瘤體組織中幾乎全部都能檢測到降鈣素，降鈣素水平與腫瘤大小、活躍程度、侵襲性、預后等密切相關，對于有相關MTC臨床表現的病人，檢測其血清降鈣素水平高于100 ng/L 時，則多考慮為MTC。血清中降鈣素(CT)和癌胚抗原(CEA)的濃度與甲狀腺C細胞的數量呈直接相關，兩者是MTC術前診斷、病情檢測、術后隨訪最有價值的血清標志物，聯合檢測或應用促分泌素(臨床中常用靜脈注射鈣、五肽胃泌素等)更能提高其診斷的準確性。另外，遺傳性MTC病人治療上要求排除嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生，因此對于HMTC應篩查甲狀旁腺激素、兒茶酚胺等相關指標，如游離血漿甲氧腎上腺素和甲氧去甲腎上腺素、24 h 尿液甲氧腎上腺素和甲氧去甲腎上腺素。影像學檢查，對了解MTC的瘤體大小、性質、局部淋巴結轉移、遠處轉移病灶情況有很大幫助。所有MTC病人均應行頸部超聲檢查，超聲可檢出甲狀腺腫塊及轉移(范圍包括中央部、上縱隔、雙側頸部等的淋巴結；增強CT 可用來診斷肝臟、肺部和頸部轉移淋巴結并了解淋巴結個數、形態來判斷病情；MRI 主要用來診斷骨髓和盆腔轉移灶，其中CT和MRI對于懷疑HMTC病人可行腎上腺檢查。病理學檢查方面，細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology，FNAC)[2]的作用尤為關鍵，對于有甲狀腺結節表現的病人，結節≥1 cm者均應盡可能行FNAC，結節直接穿刺有困難時，可在超聲引導幫助下進行FNAC。典型的MTC依據顯微鏡下的經典組織學形態就能做出明確診斷，如腫瘤細胞多呈卵圓形，排列方式可為條索狀、梁狀、片狀，細胞可被纖維組織分隔，呈現出小梁狀或器官樣，癌細胞核分裂偶見多核，少有間質淀粉樣變。但由于MTC常有特殊分化，與梁狀結構的乳頭狀癌或濾泡癌、透明變梁狀腫瘤、甲狀腺神經節細胞瘤極難鑒別，為避免發生漏誤診，需結合病人臨床表現及血液系統、影像學、基因學等其他檢查以幫助診斷。當組織學分析不確定或疑似MTC者，需檢測測量標本(進行FNAC的病人可應用FNA沖洗液)的降鈣素水平并進行免疫組織化學染色檢測，檢測指標可為降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白、以及甲狀腺球蛋白的缺失[5])，必要時術中進行快速冰凍病理檢查?；驅W檢查，RET基因是位于10 號染色體q11.2 的原癌基因，它編碼一種屬于酪氨酸激酶受體超家族的跨膜蛋白，與MTC最有價值的有RET密碼子M918T、C634、A883F突變。RET基因是MTC腫瘤形成的獨立誘發因素？還是被激活后促進腫瘤生長、侵襲、擴散？亦或與其他基因在MTC中扮演重要角色？30%～50%SMTC病人存在體細胞的RET基因突變，而缺乏體細胞的SMTC病人存在體細胞HRAS、KRAS或少有的NRAS突變[9-11]，幾乎所有的HMTC者有RET基因的突變，極少數的HMTC由NTRK1 基因突變引起[5]。SMTC可常規行RET基因全編碼區檢測，HMTC初篩RET基因突變時采取推薦編碼區，MEN2A型檢測外顯子10(密碼子609、611、618和620)、11(密碼子630和634)、8、13、14、15和16等，MEN2B型檢測外顯子16(M918T)、15(A883F)等，與預期有差異或推薦外顯子無突變的HMTC則應該進行全程基因檢測。根據2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南推薦，基因檢測提供以下人群：(1)病人一級親屬證實HMTC；(2)父母的嬰幼兒存在MEN2B的經典表型；(3)CLA病人；(4)嬰幼兒HD病人的RET外顯子10遺傳突變，成人MEN2A和外顯子10突變，并有臨床癥狀支持HD。近年來，微小RNA(MicroRNA)如何調控MTC的發生、發展也成為了研究熱點，檢索Google Scholar、PubMed、The Cochrane Library、 CNKI等，檢索詞包括“Thyroid cancer”“medullary thyroid carcinoma”“microRNA””甲狀腺癌”“MTC”“微小RNA“等，檢索截止時間為2017年8月，篩選有關MTC的microRNA表達的文獻(見表1)[14-22]，從MTCmiRNA表達匯總表中可看出microRNA 與MTC具有相關性，其中包括上調的miR-375，miR-183，miR-451，miR-10a，miR-127，miR-154，miR-224，miR-323，miR-370，miR-21等以及下調的 miR-9*，miR-223，miR-455等，其中miR-375文獻中提到最多，miR-127 與RET 基因突變明顯相關，但miRNA是如何發揮其生物學功能，仍需繼續研究。

3 治療

根據目前美國甲狀腺協會的推薦，MTC 的治療是以手術為主，其他多種治療手段為輔的綜合治療，手術方式根據病人腫瘤大小、病變侵及部位、突變位點的不同選擇“甲狀腺全切術+不同范圍頸淋巴結清掃術”。RET基因監測呈陽性的病人，則評估病人是否甲狀旁腺增生及嗜鉻細胞瘤：若伴有甲狀旁腺增生，手術時一并切除；若伴有嗜鉻細胞瘤，應先行雙側或病側腎上腺切除術進行治療，以防止甲狀腺全切除時激發高血壓引起危象及心力衰竭等，危及病人生命。頸淋巴結清掃范圍取決于頸部超聲、降鈣素水平及術中發現，在一項300 例MTC病人的研究[6]中，血清降鈣素正常參考范圍<10 ng/L，而在血清降鈣素<20 ng/L 時行甲狀腺全切除+區域淋巴結清掃后已幾乎沒有淋巴結轉移風險，當血清降鈣素水平超過20、50、200、500 ng/L 時，對應的淋巴結轉移情況是同側中央區和同側頸側區、對側中央區、對側頸側區、上縱隔。若影像學檢查提示已有明顯的遠處轉移，單純行甲狀腺全切除術即姑息性手術以減輕呼吸、消化道及局部疼痛等癥狀，轉移病灶較局限可行手術或介入等治療手段進行局部治療，病人處于進展期行放化療、生物分子治療等，治療目的傾向于提高病人的生存質量，最大限度地減輕并發癥帶來的痛苦。近幾年精準醫學的發展，使得MTC的分子靶向治療得到了很大的提高，針對MTC的基因病變基礎在于RET基因的突變，RET基因的靶點在于酪氨酸激酶，針對于此，臨床上常用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)ZD6474(多靶點TKI)、莫替沙尼、阿西替尼等；惡性腫瘤的生長離不開新生血管的形成，血管生長抑制劑如索拉非尼等也應用于MTC的治療；131I放射治療對MTC病人收效甚微，但可采用抗-CEA、生長抑素類似物等放射性核素標記的靶向治療。目前針對MTC發生發展機制進行的藥物或新興手段研究，有待進一步發展，以期帶來更好的治療效果，改善病人生存率。

4 存在問題與展望

CT和CEA是診斷MTC 特異性敏感的血液系統檢查指標，MTC大部分病灶可由B超檢出。目前以手術為主的綜合治療是唯一可能治愈MTC 的手段，而其中的關鍵便是甲狀腺全切術和頸淋巴清掃術[13]。對RET 基因突變診斷明確者，應結合基因突變類型及血清CT值、影像學證據等在適合的年齡選擇預防性甲狀腺全切、不同范圍的頸部淋巴結清除術等。MTC中除了RET(幾乎全部的HMTC及50%的SMTC，約60%MTC存在RET種系突變)、HRAS、KRAS、NRAS、NTRK1突變，之后的MTC基因測序研究中沒有檢測到其他共同的遺傳突變[12]。MTC的microRNA表達與腫瘤發生、發展相關性的研究較少，特別是國內，需要我們繼續探索，尋求特異性、敏感性較高的microRNA作為檢測手段、監測手段應用到臨床之中以幫助早期診斷、早期治療。目前為止，生物治療作為新興手段，多數的相關研究仍局限于基礎研究(如體外細胞培養、動物體內實驗)或招募病人，結果也僅僅作為文摘發表，即使個別應用于臨床治療規模也較小，治療目的多傾向于延長進展期MTC病人的生存期，無法治愈病人。但隨著分子生物學的進展和基因工程技術的完善，生物治療將擁有廣闊的前景。

表1 甲狀腺髓樣癌(MTC)miRNA表達匯總表