中性粒細胞與淋巴細胞比值及甲狀腺球蛋白抗體水平與甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移的相關性分析

陳婧，張亞芬，林祥芳，陸奎英

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，而乳頭狀癌是其中最為常見、預后最為良好的一種[1]。但甲狀腺乳頭狀癌(PTC)仍然具有惡性腫瘤的共同特點——復發和轉移，其頸部淋巴結轉移的發生率可高達80%，目前對頸部淋巴結的處理及適應證尚存在爭議[2]，如何判斷頸部淋巴結轉移及術中淋巴結清掃范圍有待進一步探索。炎癥反應在甲狀腺癌的發生、發展中扮演著重要角色，近年來，炎癥指標中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)與腫瘤的發生、轉移及預后成為了研究熱點，上述兩個參數在胃癌、肝癌、結直腸癌、宮頸癌中均顯示與腫瘤分期的增高及預后不良相關[3-5]。甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)作為自身免疫性甲狀腺疾病病人血清中的一種常見的自身抗體，是PTC的潛在標志物，可作為其發生的危險因素[6-7]。但NLR及TgAb與PTC頸部淋巴結轉移的相關性研究還是較少，本研究僅從實驗室數據的角度出發，探討上述兩個參數在術前檢出PTC淋巴結轉移的效能，為臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集2015年1月1日至2016年12月31日于揚州大學附屬醫院甲乳外科行PTC手術者，納入標準如下：①病理診斷為PTC(包括甲狀腺微小乳頭狀癌)并接受單側或雙側腺葉全切聯合中央區淋巴結清掃術者；②臨床資料完善；③術前無感染性疾病史(如肝炎、結核等病史)；④無自身免疫性疾病病史；⑤沒有其他惡性腫瘤病史。排除標準：①非初次手術者；②非根治性手術者。共納入病人200例。病人或其近親屬對該手術知情同意，該手術符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》原則要求。

1.2儀器與試劑采用儀器有邁瑞 BC6800血常規分析儀、貝克曼-庫爾特生化免疫分析流水線。

1.3方法所有病人均于入院后手術前空腹抽取靜脈血，采用EDTA-K2抗凝血檢測白細胞及血小板指標并進行白細胞分類；分離血清檢測血糖、尿酸、尿素氮、肌酐、胱抑素C、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體水平。

2 結果

2.1病人一般資料病人年齡(>45歲)、腫瘤直徑(>1 cm)、NLR、血小板分布寬度(PDW)、尿酸、尿素氮、肌酐及甲狀腺球蛋白抗體與PTC頸部淋巴結轉移顯示差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2logistic回歸模型分析選擇單因素分析組間比較差異有統計學意義的8項指標：年齡(>45歲)、腫瘤直徑(>1 cm)、NLR、PDW、尿酸、尿素氮、肌酐及甲狀腺球蛋白抗體作為變量進入二分類logistic回歸模型中，應用進入法篩選上述變量，最終保留在logistic 回歸模型中有3個危險因素：年齡(>45歲)、NLR及甲狀腺球蛋白抗體(P<0.05)。見表2。

2.3ROC曲線分析將年齡、NLR及甲狀腺球蛋白抗體代入ROC曲線中，檢測這三者檢出PTC頸部淋巴結轉移的效能。其中，年齡、NLR及甲狀腺球蛋白抗體的曲線下面積分別為0.575、0.716、0.681，以NLR的檢出效率最高。見圖1。

3 討論

PTC手術方式主要分為兩部分，即甲狀腺切除和淋巴結清掃。對于已明確PTC中央區存在轉移的病人，行治療性清掃已達成共識，對非微小癌行預防性中央區清掃的指針也趨于明確。爭議主要集中在微小癌預防性中央區淋巴結清掃。

同樣，對于轉移率不低的頸側部轉移，是否行預防性頸側區淋巴結清掃仍未有定論[8]。

反對清掃的學者發現，即使存在頸部淋巴結轉移，進行二期頸部淋巴結清掃并不改變預后[9-10]。支持清掃的學者認為不進行清掃則有轉移淋巴結殘留的風險，將會引起復發，由于頸部彩超的局限性使得通過彩超決定是否清掃并不完全合理[11]，而預防性清掃可以保證治療的充分性。所以尋找淋巴結轉移的敏感指標對臨床手術過程中淋巴結清掃范圍具有一定的指導意義。

除去影像學檢查，血常規及實驗室血清學指標便是目前術前無創檢查最為直觀的參數。

有研究認為不管是微小甲狀腺癌還是甲狀腺癌，NLR的數值都會明顯升高[12]，且無論NLR的cutoff值界定的高或低均可顯示出與甲狀腺癌分級的升高及腫瘤的侵襲性高度相關[13]。PDW顯示的是血小板體積的不均一性，可能與血小板的活性有關，作為炎癥指標，在慢性阻塞性肺疾病病人中PDW與病人血液高凝狀態相關，且與病人預后不良高度相關[14]。在本研究的回顧性分析中發現，PTC頸部淋巴結轉移的病人其NLR水平顯著高于未發生轉移的病人，這與國內的研究具有一致性[15]，雖然該作者認為高NLR水平是PTC病人術后手術側頸部淋巴結轉移的高危影響因素，對于NLR>2.6的病人術后復診過程中應常規檢查側頸部淋巴結情況。本研究還發現，雖然PDW未在logistic模型中貢獻出相應權重，但其水平在發生頸部淋巴結轉移的病人中明顯高于未發生轉移的病人，也應引起臨床重視，目前國內對其報道相對較少。

表1 甲狀腺乳頭癌200例病人臨床特征及實驗室參數與淋巴結轉移的關系

注：慢性病a指高血壓或糖尿病或慢性心臟病

表2 甲狀腺乳頭癌200例logistic回歸分析結果

圖1 甲狀腺乳頭癌200例NLR與病人淋巴結轉移的ROC曲線

甲狀腺疾病一方面因為血清游離甲狀腺素異常引起血流動力學改變、水電解質紊亂，而導致腎臟的排泄功能受到影響；另一方面，某些甲狀腺疾病本身就是由免疫機制異常導致，而免疫機制異常本身便可導致腎臟病變發生。尿酸、尿素氮、肌酐反映了腎臟排泄是否紊亂。尿酸作為一種抗氧化劑，起到了對內分泌和代謝的調節作用，國內研究認為女性人群發生甲狀腺結節的病人其尿酸水平顯著高于無結節的病人[16]。本研究發現發生頸部淋巴結轉移的病人其血清尿酸、尿素氮、肌酐濃度高于未發生轉移的病人，可能是因為發生頸部淋巴結轉移的病人，其腎臟功能或體內代謝及內分泌狀態比未發生頸部淋巴結轉移的病人更為紊亂。

TgAb水平的升高可作為篩查PTC的有效指標[7，17]，在行甲狀腺全切術的PTC病人中，術后周期性的檢測TgAb可更好地判斷PTC的預后，術后連續監測TgAb的變化對預測PTC愈合具有參考意義[18]。目前的研究認為，對于完全切除分化型甲狀腺癌病人殘留的甲狀腺組織，當甲狀腺球蛋白陰性TgAb陽性時，監測其甲狀腺球蛋白水平的變化可以較好的評估分化型甲狀腺癌是否復發/轉移[19]，但對于甲狀腺球蛋白水平能否直接作為預測甲狀腺癌發生復發/轉移的標志，尚未有統一的標準[20]。本研究發現其數值的增高，在單因素和多因素回歸分析中均顯示出了與PTC頸部淋巴結轉移的高度相關性，是PTC發生頸部淋巴結轉移的高危因素。

本研究的研究例數有限，且未將微小PTC從PTC中分離出來，可能使最終的結果有一定的局限性，期待更大樣本、多中心的研究找出血清學更為靈敏的指標，為病人術中淋巴結的清掃方式及范圍提供依據。