微量白蛋白尿對亞臨床甲狀腺功能減退病人心血管死亡率的預測作用

徐境蘋

亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)表現為促甲狀腺激素(TSH)升高，血清游離甲狀腺素水平正常。亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為4%～20%，具體取決于性別，年齡[1-2]。亞臨床甲狀腺功能減退與高血壓，動脈粥樣硬化，血脂異常，C-反應蛋白增加，左心室功能不全和冠狀動脈疾病有關[3-5]。微量白蛋白尿(MUA)定義為每天白蛋白排泄量在30～300 mg之間[6]。根據民族、年齡、病情等因素，MUA患病率為25%～40%[7-9]。MUA的存在已經被證明與普通人群的腎臟和心血管疾病的不良反應呈正相關。具體來說，MUA與心肌梗死，左心室肥大，慢性腎臟疾病，高血壓和死亡有關[10-12]。

MUA是預測不同人群心血管結局的生物標志物。MUA被認為是一種替代早期血管內皮功能障礙和血管損傷的標志物[13]。亞臨床甲狀腺功能減退病人的心血管危險分層尚未得到很好的研究，目前還不清楚MUA的共存對這種風險是否具有調節作用。因此，本研究目的是為探究MUA對腎功能正常的亞臨床甲狀腺功能減退病人的心血管不良結局的預測作用。

1 資料與方法

1.1研究對象2007年2月至2012年2月期間，青海省心血管病專科醫院收治了340例腎功能正常且年齡大于40歲病人。我們排除了血清TSH水平≥20和≤0.35 mIU/L，估算腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL·min-1(1.73 m2)-1，尿白蛋白與肌酐比(ACR)在男性中>250 mg/g，在女性中≥355 mg/g。

1.2入組標準亞臨床甲狀腺功能減退定義為TSH水平在5～19.99 mIU/L之間，血清游離T4水平在5～12 μg/dL之間。TSH水平在0.36～4.99 mIU/L之間的個體被認為是甲狀腺功能正常。MUA定義為男性為17～250 mg/g，女性為25～355 mg/g。本研究對象分為四組：(1)無亞臨床甲狀腺功能減退且無微量白蛋白尿：無SCH且無MUA；(2)無亞臨床甲狀腺功能減退，僅有微量白蛋白尿：只有MUA；(3)僅有亞臨床甲狀腺功能減退，無微量白蛋白尿：只有SCH；(4)既有亞臨床甲狀腺功能減退又有微蛋白血尿：既有SCH又有MUA。血壓≥140/90 mmHg或服用血壓藥物的病人被認定為高血壓。糖化血紅蛋白≥6.5%或使用胰島素或口服降糖藥的病人被認為是糖尿病病人。在340例受試者中，無SCH且無MUA組的病人有271例；僅有MUA病人組有53例；僅有SCH病人組有12例；MUA和SCH病人組有4例。我們對繼發于任何心血管疾病的死亡進行統計，針對病人的平均隨訪時間為(5.12±1.31)年。隨訪期間每3個月復查心電圖、血壓、糖化血紅蛋白、eGFR、血清TSH、血清游離T4等。本研究樣本收集及研究方案已通過青海省心血管病專科醫院倫理委員會審查和批準，所有病人知情同意，并簽署知情同意書后方納入研究。見表1。

1.3統計學方法使用SPSS 22.0軟件進行統計分析。建立單變量和多變量邏輯回歸模型，用于分析亞臨床甲狀腺功能減退SCH與無微量蛋白尿MUA(因變量)之間的關系。為了分析MUA對研究對象心血管病發展及引起死亡的影響，采用單因素分析描繪Kaplan-Meier生存曲線。建立了逐步單變量和多變量Cox比例風險回歸模型，以估算上述4個組之間的危險比。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本次研究對象的年齡范圍為48.3～77.4歲。我們的隊列包括54.1%的男性，而SCH的患病率為4.71%。此外，四組病人的基本信息結果比較均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 在研究組之間的基線協變量的比較

表2 相關生物標志物指標在甲狀腺功能正常和亞臨床甲狀腺功能減退癥病人中的比較

亞臨床甲狀腺功能減退癥病人與甲狀腺功能正常者相比，其具有更高的MUA發生率(分別為21.0%和16.4%，P=0.03)。炎癥生物標志物，如血清C反應蛋白水平，25-OH維生素D，紅細胞分布寬度和血清同型半胱氨酸在甲狀腺功能正常和SCH組中差異無統計學意義，見表2。在非SCH和非MUA隊列中，亞臨床甲狀腺功能減退癥是MUA的重要獨立預測因子(未校正OR=1.75，95%CI：1.24～2.48，P=0.002；校正OR=1.83，95%CI：1.2～2.79，P=0.006)，見表3。

表3 微量白蛋白預測亞臨床甲狀腺功能減退癥的單變量和多變量分析

注：模型1為單因素分析；模型2為校正后的年齡和性別數據；模型3為校正后的吸煙狀況、糖尿病、收縮壓(log轉換值)、總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值(log轉換值)的數據；模型4為校正后的BMI(log轉換值)、eGFR和C反應蛋白

無論病人有無亞臨床甲狀腺功能減退癥，MUA均可作為所有原因死亡率(只有MUA的病人：校正HR=1.43，95%CI：1.3～1.59，P<0.001；亞臨床甲狀腺功能減的病人：校正HR=1.89，95%CI：1.26～2.81，P=0.002)和心血管死亡(只有MUA的病人：校正HR=1.64，95%CI：1.41～1.91，P<0.001；亞臨床甲狀腺功能減的病人：校正HR=1.96，95%CI：1.07～3.6，P=0.03)的獨立預測因子，見表4。

本研究發現在四組由心血管引起的死亡情況比較中，差異有統計學意義(χ2=11.428，P=0.000 78)，而MUA和SCH組最為顯著，由心血管引起的死亡所在該組比例最大，見表5。

3 討論

亞臨床甲狀腺功能減退可能是造成心血管死亡的獨立危險因素。當前亞臨床甲狀腺功能減退引起病人心血管事件的機理包括：通過內皮功能障礙和C反應蛋白增加的動脈粥樣硬化風險增加，體質量指數升高，脂質代謝異常增高，高血壓和糖尿病患病率升高[14-17]。亞臨床甲狀腺功能減退癥狀與糖尿病和糖尿病前期MUA有關[18]。在甲狀腺功能正常的男性和女性健康隊列中出現TSH水平降低可能是由于較大程度的冠狀動脈鈣化引起[19]。與甲狀腺組相比，亞臨床甲狀腺功能減退病人的冠狀動脈血流儲備較低[20]。替代甲狀腺激素在亞臨床甲狀腺功能減退的病人中，導致心血管危險因素的改善，內皮功能的改善，肱動脈血流介導的直徑增加，疲勞等癥狀得到緩解[21]。

在本研究中，與非亞臨床甲狀腺功能減退癥相比，亞臨床甲狀腺功能減退癥病人的MUA患病率高，差異有統計學意義(21.0%比16.4%，P=0.03)。44例病人的前瞻性分析顯示，與非亞臨床甲狀腺功能減退癥相比，亞臨床甲狀腺功能減退組24h尿微量白蛋白排泄水平更高。此外，在同一研究中，在替代甲狀腺激素后，與預處理值相比，24 h尿微量白蛋白排泄顯著降低。MUA已被證明是心血管和腎臟疾病的危險因素。

表4 Cox風險回歸分析不同組別人群之間的總死亡率和心血管死亡率

表5 研究組病人心血管死亡情況

我們的數據表明在亞臨床甲狀腺功能減退與MUA患病率增高之間存在獨立的相關性。我們的研究結果還表明，與無MUA的亞臨床甲狀腺功能減退病人相比，MUA亞臨床甲狀腺功能減退癥病人更可能具有不利的心血管結局[14-16]。

總之，正常腎功能的亞臨床甲狀腺功能減退病人的MUA患病率較高。亞臨床甲狀腺功能減退癥并MUA病人與亞臨床甲狀腺功能減退癥無MUA病人相比，心血管死亡風險更高。需要將來的隨機對照試驗來評估治療MUA亞臨床甲狀腺功能減退癥的作用及其對心血管事件的影響。