植入式視網膜電刺激系統的應用進展及注冊審評考慮

張宇晶，劉露，許偉

國家藥品監督管理局 醫療器械技術審評中心，北京 100081

引言

視網膜色素變性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一種由于光感受器喪失導致失明的遺傳性視網膜退化[1]。全球視網膜色素變性的患病率約為1/4000，約有超過100 萬人受到影響[2]。目前治療方法主要包括干細胞移植或細胞替代治療，視網膜假體，基因治療，營養支持治療等。多種療法中視網膜假體作為一種前沿的治療方法給患者帶來了希望。視網膜假體植入電極的位置目前有三種，視網膜前（視網膜內表面），視網膜下（色素上皮層與感光細胞之間），以及脈絡膜上腔（鞏膜和脈絡膜之間）[3-5]。

1 植入式視網膜電刺激系統簡介

植入式視網膜電刺激系統用于微弱光感和無光感的視網膜色素變性患者。主要由視網膜植入體、視頻處理系統和調試系統三個子系統組成。視網膜植入體主要由封裝體、微電極陣列、鞏膜帶、內部線圈、電極固定螺釘組成；視頻處理系統主要由視頻處理器、眼鏡（包括微型攝像頭、無線發射模塊、外部線圈）組成。

患者通過體外佩戴的眼鏡前端的微型攝像頭捕獲圖像，通過數據傳輸線將攝像頭捕獲的原始圖像傳輸到視頻處理器中進行編碼處理，形成數字信號。再通過眼鏡上的線圈將這些數字信號和能量傳輸到植入體內，體內的電路及芯片接收到能量和信號后，驅動微電極陣列中特定的點產生脈沖電流，刺激視網膜神經節細胞，神經節細胞激活后繼續沿著視覺通路傳導信號，直到將圖像信息傳輸到視皮層，使患者產生視覺，幫助其恢復一定的視力。

2 植入式視網膜電刺激系統應用及進展

美國Second Sight Medical Products 公司生產的第一代人工視網膜系統Argus 16 為16 像素，進行了6 例患者可行性試驗。來自Argus 16 研究的數據為下一代植入體（Argus II、60 像素）、外部設備和刺激調試策略提供了重要的設計思路[6]。2011 年，Argus II 人工視網膜系統獲準在歐洲經濟區（EEA）進行商業銷售。2013 年該產品通過人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）途徑獲準在美國注冊上市。2014 年獲準在加拿大上市，Argus II是第一個也是唯一一個在歐洲經濟區、美國和加拿大獲得批準上市的視網膜植入物[1,7]。目前為止，Argus II 產品累計植入200 例[8]，累計最長植入周期為10 年。

目前尚無人工視網膜系統在中國上市銷售。近年來隨著我國創新科技能力的發展，核心部件和整機產品逐步實現國產化，該產品逐步進入產業化發展階段。國內此類產品研發的生產廠商包括深圳硅基仿生科技有限公司、深圳市中科先見醫療科技有限公司、微智醫療器械有限公司。已有公司通過了藥監局的創新醫療器械特別審批申請，已完成產品注冊檢驗及動物試驗，處于臨床試驗準備階段。

一直以來，審評部門持續關注國內外產品研究進展及產品應用情況。我國研發的產品與境外已上市同類產品相比，工作原理，作用機理，植入位置等基本相同。產品設計創新主要包括以下方面：增加微電極陣列電極通道、優化電極寬度及電極間距的設計，以提高產品分辨率及預期視力。增加脈沖寬度調制范圍，以提供更有效的電刺激視覺。調整手術方式，減少手術時間及手術并發癥。設計更高性能的集成電路芯片及射頻傳輸系統等。

3 國內外監管情況概述

3.1 美國監管情況介紹

Argus II 人工視網膜系統在美國采用HDE 途徑上市。在美國，如果某種醫療器械的目的在于治療或診斷某種疾病或病癥，且該疾病或病癥每年在美國的影響人數不超過8000 人[9-12]，則該器械可申請人道主義用途器械認定，并通過HDE 途徑申請注冊上市。法規準許HDE 器械只證明其對患者可能產生的受益，免于提交器械的有效性證明文件。這也是HDE程序和上市前審批程序（PMA）最大的區別。

3.2 中國監管情況介紹

2018 年，國家衛生健康委員會、科技部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局等五部門聯合發布了《第一批罕見病》目錄[13]，視網膜色素變性被列入該參考名錄。同年國家藥品監督管理局公布了用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則[14]，以鼓勵制造商研發和生產預期用于罕見病的醫療器械。用于微弱光感和無光感的RP 患者的植入式視網膜電刺激系統屬于罕見病治療設備適用該指導原則。該類產品申請人在注冊申報前，可針對重大技術問題、重大安全性問題、臨床試驗方案等向技術審評部門進一步提出溝通交流申請。臨床試驗重點關注受試者受益情況及產品臨床應用安全性，所需罕見病病例數量可酌情減少，研究者應明確病例數確定的合理依據，病例數可不滿足統計學要求。技術審評中可結合產品風險受益、產品預期臨床應用情況、上市前研究進行綜合判斷，可以附帶條件批準此類產品上市。產品延續注冊時，對于未完成上市后產品評價的，在注冊人提供合理解釋的前提下，可準予延續，同時修改注冊證中附帶批準條件，申請人應繼續產品評價工作；對于無故未完成上市后評價的或注冊人提交的臨床使用數據及評價結果顯示產品未滿足安全有效性要求的，注冊管理部門應視情況在延續注冊申請時不予批準。

4 注冊審評的考慮

4.1 臨床前研究的考慮

依據醫療器械注冊管理辦法，臨床前研究包括產品性能研究、生物相容性評價研究、滅菌工藝研究，貨架有效期和包裝研究，動物研究，軟件研究,其他研究等內容[15]。本文主要討論產品性能研究、動物研究及其他研究。

4.1.1 產品性能研究

產品應符合的標準主要包括GB1674.1-2015 手術植入物有源植入式醫療器械第1 部分：安全、標記和制造商所提供信息的通用要求[16]、GB9706.1-2007 醫用電氣設備第1 部分：安全通用要求、YY0505-2012 醫用電氣設備第1-2部分：安全通用要求并列標準：電磁兼容要求和試驗。申請人應當依據以上標準編制產品技術要求并提供由醫療器械檢測機構檢測合格的檢測報告。不適用的項目應論述科學理由。

4.1.2 其他研究

（1）使用期限試驗。申請人應明確微電極陣列、植入體子系統、體外視頻處理系統各子系統的使用期限及關鍵部件的使用期限（如電子器件、傳感器、射頻線圈等），并提供支持性資料及試驗結果。推薦提供加速條件下的鹽浴試驗結果及最近的實時試驗結果。可能的試驗[17-19]包括不限于鹽浴氣密性測試、涂層耐用性測試、耐腐蝕測試、焊接粘結可靠性測試、彎曲試驗等，并應明確闡述試驗方法的確定依據。

（2）磁共振兼容性試驗。申請人如聲稱磁共振兼容，應明確核磁下使用的條件及采用的特殊設計，并應對核磁下使用風險管理、計算機建模、模型驗證、試驗結果情況進行詳細描述，應參照ISO/TS 10974 標準[20]，提供磁共振兼容性試驗報告，測試項目包括不限于射頻致熱、梯度磁場致熱、磁致振動、磁致位移力、磁致扭矩、梯度磁場感應電壓、射頻整流、靜磁場致器械故障、射頻場致器械故障、梯度場致器械故障[21-24]。

4.1.3 動物研究的考慮

開展動物研究優先選擇具有良好實驗室規范（Good Laboratory Practice，GLP）的實驗動物相關單位，否則應當闡述與GLP 規定的任何偏差。應有動物試驗方案，明確研究目的、研究設計、動物選擇依據、動物數量、模型設計、觀察時間、評價指標、接受標準、試驗流程等。動物試驗報告應能幫助評審人員再現實驗內容，明確所用的器械設計迭代，研究結果中組織形態分析應包括清晰的高分辨率彩色圖像，分別標注動物編號、研究分組、組織貼片、放大率、染色劑，并應包括關鍵研究人員清單[25]。長期試驗應使用最終產品至少植入6 個月以上，并提供植入體移除后的組織病理學結果。

4.2 臨床試驗的考慮

為解決罕見病治療器械臨床評價的困難，促進該類產品盡快應用，使罕見病患者受益。罕見病臨床試驗不以保證有效性有前提，只需證明患者可能的受益，技術審評考慮分階段進行臨床試驗，可先進行可行性研究，附條件批準上市后，可再進行后續研究，包括可行性研究的長期隨訪研究和批準后研究。臨床試驗可采用開機關機前后自身對照設計。

4.2.1 受試者選擇

可行性研究的受試者選擇為18 歲以上微弱光感和無光感的RP 患者，對于臨床入組患者應進行心理評估，確認患者對產品的預期效果和風險有合理認知。

4.2.2 主要終點

安全性的主要終點是與手術或設備相關的不良事件的發生率，類型和嚴重程度。功效的主要終點是視覺功能，包括方格定位測試、運動方向測試、條柵視力測試[7,2]。方格定位測試（即物體定位）是測量在觸摸屏監視器上的黑色背景上定位和觸摸高對比度白色方形光的能力;運動方向測試是評估患者的確定并指出移動過監視器的高對比度條的方向的能力。條柵視力測試是使用在計算機監視器上呈現的不同空間頻率的方波光柵測量患者的光柵視力。次要終點包括通過客觀評分、部分控制的功能性視力測試。定向和移動性測試中（找到門和跟隨直線測試），日常生活活動和生活質量的自評，功能性低視力觀察評估,植入穩定性，系統功能。

4.2.3 樣本量

研究者應明確病例數確定的合理依據，罕見病臨床評價主要考慮患者受益和安全性，病例數可不滿足統計學要求。

4.2.4 隨訪時間

在植入后1 天，1 周，4 周，3 個月，6 個月和12 個月進行植入后的隨訪。訪問內容包括眼睛檢查，視網膜攝影，眼睛相干斷層掃描和熒光素血管造影。

4.2.5 附帶條件

Argus II 批準上市時附帶了兩項批準后研究[2,6]。一是對入市前IDE 研究的每位患者進行植入后十年臨床隨訪，二是需要新參與者參加的為期5 年的批準后研究。

中國此類產品在完成上市前臨床后，應繼續在真實世界中觀察產品遠期安全性和患者受益，對植入產品的患者應繼續按照產品臨床試驗方案的規定進行長期跟蹤隨訪，申請延續注冊時應提交階段性臨床隨訪報告和隨訪數據分析報告。

4.3 產品隨機文件的考慮

產品隨機文件應滿足醫療器械說明書和標簽管理規定[26]的相關要求。針對罕見病額外應包含如下聲明：“罕見病治療器械，用于18 歲以上微弱光感和無光感的RP 患者。該器械的有效性未充分證實 ”。針對核磁兼容性應提供MR 兼容性安全標記[27]。

5 討論

本文提供了對罕見病治療器械人工視網膜假體的注冊審評的初步考慮，本文在臨床前研究部分僅重點討論了該產品的性能研究和動物研究，有通用指南的生物相容性、滅菌、貨架有效期、包裝、軟件等研究資料本文未進一步闡述，審評機構將持續跟蹤國際標準及行業動態，及時解決注冊中的難點問題，幫助罕見病治療器械盡快取得上市批準，使罕見病患者受益。