華法林探秘

策劃/曉 誼 文/北京大學人民醫院心內科主任醫師 許俊堂 圖片提供/壹 圖 內文圖片/來自網絡

華法林的前世今生

耗子藥是怎么用于臨床的？

20世紀20年代初，北美地區一些農場主發現，有牲畜在吃了一種霉變的三葉草飼料之后因出血不止死去。1940年從發霉牧草中分離提純出具有抗凝作用的雙香豆素(dicumarol)。三葉草含有的香豆素(coumarin)并無毒性，變質后在霉菌的作用下生成雙香豆素。雙香豆素分子結構與維生素K(VK)相似 ，與維生素K互相對抗發揮抗凝作用。

最初雙香豆素作為滅鼠藥使用，1948年在威斯康星大學校友研究基金會(Wisconsin Alumni Research Foundation)支持下，合成了更高效的滅鼠藥芐丙酮香豆素，取名Warfarin(華法林)，Warf取自基金會名稱首字母，arin則取自香豆素。后來美國杜邦公司注冊生產的華法林稱為coumadin(可密定)。

華法林這種最初用來毒殺老鼠的藥物，用于人體和臨床還真有些傳奇色彩。傳說1950年一名美國士兵吃下鼠藥華法林企圖自殺，送去醫院注射維生素K后就完全康復了，從此華法林逐漸進入臨床，作為口服抗凝藥(oral anticoagulant)治療血栓性疾病。

1954年，美國FDA批準華法林作為藥物用于人體。此后于1955年，美國的二戰英雄，總統艾森豪威爾患急性心肌梗死后使用華法林進行抗凝治療。

華法林作為唯一口服抗凝藥物持續了50多年，直到新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOAC)達比加群和利伐沙班被批準用于臨床，而且到現在為止，華法林仍是無法取代的口服抗凝藥物。

華法林的適應證有哪些？

1.非瓣膜病性房顫

房顫在成年人中的發病比例為1%～2%，75歲以上老年人差不多每10人就有一位房顫患者。一旦發生房顫，除了各種癥狀不適，影響運動耐量和生活質量以外，最大的危險是發生血栓栓塞，其次是導致心衰，抗凝預防血栓栓塞是房顫患者最重要的治療措施。

無論是陣發性、持續性還是永久性房顫，包括房撲患者，若存在導致血栓栓塞的其他危險因素，如年齡≥60歲、高血壓、糖尿病、心衰或者心功能不全、合并血管疾病，尤其已經發生了腦卒中、短暫腦缺血發作或者其他部位血栓栓塞的患者，都應該口服抗凝藥物治療。華法林降低血栓栓塞的比例為66%～68%，降低房顫患者死亡風險23%。

房顫患者初始治療不需要肝素或與肝素交叉和重疊，維持INR(國際標準化比值)在2.0～3.0之間，75歲以上老年人如果出血風險較高，可以適當調低INR水平至1.6～2.5。華法林應長期甚至終身服用，除非華法林抗凝的風險(出血)越來越高，超過口服華法林帶來的獲益，這時應該考慮停用華法林。

2.瓣膜病和換瓣術后，伴或不伴房顫

風濕性中、重度的二尖瓣狹窄，無論是否合并房顫，都應該使用華法林抗凝，維持INR在2.0～3.0之間。

人工瓣膜是異物，具有較高的致栓性，尤其是二尖瓣部位的金屬瓣或者年代較早的人工瓣膜。換用金屬瓣應長期或者終身使用華法林抗凝，二尖瓣部位的金屬瓣或者二尖瓣、主動脈瓣同時金屬瓣置換，華法林抗凝推薦的INR水平是2.5～3.5，合并房顫的患者，甚至考慮要加用阿司匹林。生物瓣置換前3個月推薦使用華法林抗凝，維持INR 2.0～3.0。相對于非瓣膜病性房顫，只要是瓣膜病性房顫都應常規抗凝。

3.靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，抗凝治療是最基本的治療措施?？鼓委熌軌蚍乐寡〝U大和延展，防止發生致死性肺栓塞，防止血栓栓塞復發，防止發生血栓后綜合征，防止發生慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。

靜脈血栓栓塞后，初始抗凝治療經典方案是肝素(低分子肝素)與華法林同時使用，連續兩次INR在2.0～3.0之間后停用肝素，繼續使用華法林，維持INR在2.0～3.0之間，持續時間至少3個月，其后根據情況確定是否需要延長治療。近年，由于新型口服抗凝藥物的上市，逐漸有部分取代華法林的趨勢。

4.冠心病的二級預防

研究顯示，穩定冠心病患者(包括穩定型心絞痛、心肌梗死或者介入治療后至少半年)，華法林單用維持INR 2.5～3.5或者華法林(INR 2.0～3.0)加阿司匹林，其效果至少與單用阿司匹林相當甚至更好，可以替代阿司匹林用于冠心病二級預防。

5.心肌梗死后心室附壁血栓

大面積廣泛前壁心肌梗死，尤其伴心功能不全或者室壁瘤形成的患者，容易發生心室附壁血栓，一旦發現應抗凝治療至少3 個月，使用華法林應維持INR 2.0～3.0。

華法林雖然不是溶解血栓的藥物，但使用華法林后血栓消失或者縮小的比例非常高，能夠預防因附壁血栓脫落導致的腦動脈及外周動脈栓塞并發癥。也可以考慮給這類高?；颊呒佑萌A法林預防附壁血栓形成和栓塞并發癥。

6.有抗凝指征的患者發生急性冠狀動脈綜合征或者需要行經皮冠狀動脈干預

瓣膜病、換瓣術后、非瓣膜病性房顫或者發生靜脈血栓栓塞患者，抗凝是必需的。在此基礎上如果發生急性冠狀動脈綜合征和需要介入治療，如果缺血風險高而出血風險較低，應在抗凝治療基礎之上加用一段時間的雙抗血小板藥物，然后是抗凝加單抗血小板藥，一年后如果需要繼續抗凝，單用抗凝藥物就可以了。如果出血風險高而缺血風險較低，可以考慮在抗凝基礎之上加單個抗血小板藥物，維持時間一年，一年后需要抗凝的話，單用抗凝藥物即可。

華法林抗凝加雙抗血小板時維持INR水平2.0～2.5，如果華法林加單抗血小板，INR維持2.0～3.0。

7.下列情況應慎用或者不用華法林治療

●圍手術期(含眼科與口腔科手術)或外傷；

●明顯肝腎功能損害；

●中重度高血壓(血壓≥160/100 mmHg)控制不好；

●凝血功能障礙伴有出血傾向；

●活動性消化性潰瘍；

●妊娠期間，尤其妊娠前三個月；

●其他出血性疾??；

●惡性腫瘤患者原則上不用華法林抗凝治療；

●肝素誘導的血小板減少癥患者，在血小板恢復正常之前禁用華法林；

●蛋白C和蛋白S缺乏患者慎用華法林。

華法林面面觀

一、華法林的藥物特點

華法林的化學結構為3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素，分子式為C19H15NaO4。華法林為白色無臭的結晶粉末，遇光變色，易溶于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。

華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴大和延展，抑制在血栓的基礎上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發生，有利于已形成血栓的清除。華法林是臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物，是兩種光學同分異構體R型和S型的外消旋(racemic)混合物，其中S異構體的抗凝作用比R異構體強5倍。華法林口服生物利用度好，健康個體口服90分鐘后血濃度達到高峰，在血漿中主要與白蛋白結合。華法林的血漿清除半衰期36～42小時(藥代動力學)，但其抗凝效果(藥效學)主要取決于II因子的下降。

胎兒血藥濃度接近母體值，可以造成胚胎出血、發育畸形或者胎兒骨發育不良，尤其在孕期的第6～16周。但人乳汁中未發現有華法林存在，口服華法林可以正常哺乳。口服華法林意外懷孕，如果時間不超過6周，對胚胎沒有影響，可以繼續妊娠。

華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，但兩種異構體的代謝途徑不同。華法林代謝產物只有微弱的抗凝作用，主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量以原型從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調整華法林的劑量。

華法林的主要參數

二、影響華法林藥效的因素

華法林服藥劑量存在巨大的種族和個體間差異，同一個體波動也很大。許多遺傳和環境因素影響華法林和維生素K的吸收，影響華法林在體內的代謝、轉化，最終影響華法林用藥的效果及安全性。此外，肝臟內凝血因子的合成還受到肝臟功能、甲狀腺功能等的影響。

遺傳因素

1.華法林S異構體代謝酶細胞色素P450 2C9(CYP 2C9)基因變異，可以導致華法林需要的劑量降低，并與臨床不良反應增加有關。

2.有個體存在遺傳上的華法林抵抗，需要比平均高5～20倍的劑量才可以達到同樣的抗凝效果，甚至有吃32毫克(mg)的患者。

3.維生素K環氧化物還原酶復合物1基因(VKORC1)，與口服華法林的平均維持劑量有關系。

環境因素

環境因素如藥物、食物和疾病狀態都可以影響華法林的藥代動力學。技術上的因素也影響劑量反應關系，如實驗室測試和報告的準確性等。

●有些藥物如消膽胺(降血脂藥物)通過減少華法林的吸收，降低華法林的抗凝效果。

●許多藥物也通過肝酶CYP2C9代謝，與華法林產生競爭，增強華法林的效果。

●肝酶抑制劑通過降低華法林的代謝和清除增強其療效，而肝酶誘導劑降低華法林的效果，如胺碘酮通過抑制肝臟S和R異構體的代謝增強華法林的效果，而苯巴比妥鹽類通過誘導肝酶增加華法林的代謝，降低其抗凝效果。

●有些藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成或者增加其清除，影響華法林的抗凝效果。

●二代和三代頭孢菌素抑制VK的循環轉化，甲狀腺素增加VK依賴性凝血因子代謝清除，兩者都增強華法林的抗凝效果。

●水楊酸＞1.5克/日可能通過干擾肝酶代謝，增強華法林的抗凝效果；肝素增強華法林的抗凝效果，但在治療劑量范圍內，肝素僅輕微延長凝血酶原時間(PT)。

●一些廣譜抗生素，如頭孢菌素類，對于進食減少的患者，可以減少腸道細菌維生素K的合成，導致維生素K缺乏，增強華法林的抗凝效果。

●阿司匹林、非甾體抗炎藥物和大劑量青霉素通過抑制血小板功能增加華法林相關出血的危險性。

●綠葉蔬菜攝入減少，腹瀉、禁食或進食減少，維生素K的攝入和吸收下降，會增強華法林的效果。增加綠葉蔬菜攝入，口服的維生素類制劑、營養保健品往往含有維生素K，會削弱華法林的抗凝效果。

●肝功能不全者VK依賴性凝血因子合成減少，對華法林更加敏感；而高代謝狀態，如發熱和甲亢，通過消耗凝血因子也增強華法林的抗凝效果。

三、華法林與其他藥物的相互作用

1.水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法林的濃度增高、作用增強。

2.水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝藥酶，減少華法林的肝臟代謝，使其作用增強。

3.巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等誘導肝藥酶，增加華法林的代謝，使其作用減弱。

4.口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法林的作用減弱。

四、華法林的監測

華法林的劑量變異如此之大，維持同樣的抗凝效果日服劑量可以相差20多倍，那么華法林的劑量是如何確定和調整的呢？

華法林主要影響外源性凝血系統(VII、IX、X、II)，因此口服華法林后主要通過監測凝血酶原時間(PT)來反映抗凝的效果和調整劑量。

PT檢測是在體外將類似組織因子的試劑(包括Ca2+)加入到血漿中(不含組織因子和Ca2+)，啟動外源性凝血系統，觀察血漿凝固的時間，此時間(PT)代表外源性凝血系統的活性。

由于PT檢測過程中使用試劑的促凝活性不同，因此同一份血漿使用不同試劑檢測，得出的PT值不同，無法進行比較。臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值(internal normalized ratio，INR)來調整華法林的用藥劑量。INR=PTRISI，其中ISI為國際敏感指數(international sensitivity index)，代表凝血活酶的促凝活性；PTR為受試者PT與平均正常血漿PT的比值。

采用標準化了的PT(INR)來反映抗凝的效果，使得同一份血漿使用不同敏感性試劑檢測得出的結果相同，臨床便于比較。但每一批試劑必須標出其ISI，這樣才可以據此計算出INR。

INR不但用來監測華法林用藥，有報道顯示，INR還能很好地反映肝病患者凝血功能損害的情況，但INR不適合用于血液系統疾病的診斷，主要用于監測和調整華法林用藥。

華法林抗凝有效同時安全的INR治療窗(INR范圍)比較窄。房顫抗栓治療研究發現，INR小于2.0，腦卒中明顯增加；如INR小于1.5，則華法林幾乎無效。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0，出血事件急劇增加。

華法林用藥詳解

一、華法林的用藥和劑量調整

1.用藥前的準備和評估

首先，與患者及其家屬充分溝通華法林抗凝的必要性，可能的風險以及注意事項。

應了解患者的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習慣，尤其是否有血液病和出血病史。應該進行常規的生化檢查、凝血全項、血常規、尿常規和便潛血檢查，根據患者情況進行心臟相關檢查(如心電圖、超聲心動圖等)和腹部B超等。

用藥前還應仔細評估患者的認知能力，尤其是老年患者，身邊是否有配偶、監護人或者保姆。用藥前還應盡可能了解患者用藥的依從性，依從性不好或者拒絕改善的患者不要使用華法林。

華法林的應用應該仔細評估和嚴格掌握適應證，多數情況應停用阿司匹林，同時還應該評估出血的風險，盡量采取措施去除出血相關危險因素，如控制好血壓、避免飲酒、改善肝腎功能、糾正貧血，有適應證的患者使用質子泵(PPI)防治胃腸道出血等。

住院患者應評估出院后繼續服藥和監測的可能性，如果沒有可能定期隨診和監測，也不能在家里或者附近醫療機構監測，最好不要使用華法林，或者采用其他的替代方案。

2.初始計量選擇及其目標INR水平

維持同樣INR水平需要的平均華法林劑量在中國人和西方白種人之間是有差別的。白種人平均維持劑量約為5mg/日左右，推薦的起始劑量為平均維持劑量，即5mg/日；我們的研究發現，中國人群華法林抗栓維持INR 2.0～3.0的平均維持劑量為3.45mg/日。我們推薦華法林的起始劑量接近平均維持劑量，也就是3mg/日，目標INR依病情而定，一般為2.0～3.0；大于75歲的老年人和出血的高危患者，初始劑量可以從2.0～2.5mg開始，每天一次口服，目標INR可以調低至1.6～2.5，一般盡量維持在1.8～2.5之間。

不推薦使用初始大劑量(如5mg/日)，可使抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)活性迅速下降，造成一過性高凝狀態，甚至導致血栓合并癥。我們的觀察證明，起始劑量2mg/日過小，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數。

3.維持用藥、監測和劑量調整

對于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每1～2日測定INR，如果連續2日(或者連續兩次)INR在治療范圍(一般為2.0～3.0)，改為每周1次，4周后如果INR在目標范圍內，即可過渡到每4周1次。

對于門診患者，用藥前常規測定INR，服3次藥后也應測定INR，如果此時INR在1.5以下，應該增加0.5mg/天；如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結果；如果INR與基礎水平比較變化不大，可以增加1mg/天。第1周查2～3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達到目標值并穩定后(連續兩次在治療的目標范圍內)，可以過渡到每4周查1次INR。

服用華法林除了一整片以外，還可以分成半片、1/4片和3/4片(1/2+1/4片)。可以采用隔日不同劑量的給藥方法，如1片和3/4片交替口服；也可以周一、三、五、日吃半片，周二、四、六吃1/4片，反過來也可以，或者周日不吃，一切視INR值而定。為減少用錯藥的風險，如漏服和重復服藥，建議使用分藥盒和切藥器，電商網站都可以買到。

4.因故中斷華法林后，如何重新啟動抗凝呢？

說來簡單，原來用多大劑量維持合適INR水平，重啟抗凝就用多大劑量起始，監測的原則基本同初始用藥。例如停藥前一直是每日半片，INR大部分都在目標范圍內，那么恢復用藥后還是每日半片，但應該在恢復用藥后的2～4周內至少每周監測INR，直到連續兩次INR都在目標范圍內，改為每4周監測一次INR。

5.如果忘記服藥或者因故漏服怎么辦？

原則上當日補上，過了當日繼續原方案服藥。例如，應該每天早上服藥，早上沒服下午或者晚上可以補上；如果當天沒想起或者出門沒帶藥，都到了第二天了，那么前面的不管了，第二天該吃多少還吃多少；如果第二、三天都忘了吃藥了，或者記不清停幾天了，那么按照以前用藥方案恢復服用。有漏服后應加強監測INR。

6.提高用藥依從性的措施

應該采取各種提高依從性的措施，除口頭講解、交代以外，還可以多做相關宣教，制作宣傳資料和手冊，避免未經醫生許可或非經醫囑隨意停藥、加量、減量，避免用藥不規律。

血栓防治門診或者抗凝門診是提高華法林抗凝依從性、保證抗凝效果和安全性最行之有效的方法。

二、華法林的不良反應有哪些

1.出血

華法林的主要副作用是出血，年發生率1%～3%，最嚴重和致命的是顱內出血，年發生率約為0.5%，與服用阿司匹林相當。

任何部位都可能出血，常見出血包括皮膚瘀青或皮下血腫，尤其在磕碰和壓迫之后；鼻出血，或稱鼻衄；口腔牙齦出血，尤其是刷牙后；呼吸道出血，包括咯血或者痰中帶血；胃腸道出血，包括便潛血陽性、嘔血和便血；痔瘡出血；泌尿道出血，包括鏡下或者肉眼血尿；球結膜下出血；月經出血增加；腹膜后或者其他內臟出血等。服華法林患者外傷和手術后出血增加。大出血(如消化道或者腹膜后)可以導致出血性休克和嚴重貧血。

現實中一些輕微出血，如皮膚瘀斑、刷牙出血等，在使用華法林的患者中比使用阿司匹林者更多見，只要INR合適一般不影響用藥，但建議找醫生就診，并加強觀察和監測INR。球結膜下出血的樣子就像結膜炎，多誤稱為“眼底出血”，這種情況比較多見，與高血壓或者INR超標關系也不明確，只要INR合適，不影響華法林用藥，不會影響視力。

病例分享

我的一名女性患者，在服用華法林后發生卵巢黃素腫破裂出血，當時查INR并未超標。一位口服華法林的老先生摔傷后出現肌肉內血腫。我個人碰到兩例因為腦出血導致死亡的病例，一位患者是因為認知障礙華法林服藥過量；另外一位患者是因為藥物調整不當，同時未及時就診監測INR和調整劑量所致。還記得一位女性患者反復肉眼血尿，最后經膀胱鏡檢查證實有膀胱息肉。一位80多歲的老先生口服華法林指標控制一直不錯，突然因為黑便、無力、頭暈住進急診室，當即發現為消化道大出血，后檢查證實老先生得了胃癌。

華法林出血有哪些相關危險因素？

理論上講，如果不存在血管病變或者病灶，單純INR升高不會導致出血，但實際情況是華法林引起的出血與INR的高低有相關性，INR在4.5以上出血風險明顯增加。在INR控制良好(2.0～3.0)的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術、創傷以及局部損傷(如潰瘍病)有關。若在INR小于3.0時發生出血，應尋找相關危險因素，如血尿應篩查有無泌尿系炎癥、感染、結石、腫瘤、息肉等。

導致出血的其他危險因素包括疾病方面的因素，如高齡、患病或者營養狀況不佳、高血壓控制不好、既往腦卒中病史、肝腎功能不全、貧血、既往消化道出血或者消化系統疾病病史、視力不好或者容易跌倒的患者；飲酒、INR波動過大、同時口服非甾體抗炎藥如阿司匹林等。另外，用藥依從性不好，如不按要求就診和監測，隨意自行調整藥物劑量等，都是導致效果不好和出血的主要危險因素。

如何預防出血事件？

●仔細詢問病史，全面查體和進行相應的物理檢查與實驗室檢查，找出和處理可引起出血的潛在高危因素。

●按要求監測INR，根據INR 調整用藥劑量。

●加強對醫務人員用藥和監測知識的培訓，加強醫護人員的責任心并提高服務水平，登記和定期隨訪每一位服藥者，抗栓治療最好在抗栓專業門診，由專業醫生統一治療、管理和隨訪患者。

●最好能為患者提供有關用藥和監測的手冊， 提供出血等不良反應的初步處理建議。

●加強對患者及其家屬的宣傳教育，提高患者用藥的依從性，避免藥物的錯服、誤服和漏服。

●詳細告知患者用藥的注意事項，在飲食或環境發生明顯變化、生病(如腹瀉)、服用或停用某種藥物、旅行、出現意外傷害等情況下，應及時通知或咨詢負責醫生，并遵醫囑及時就診。

●教育患者在日常生活中注意避免外傷和其他引起出血的因素，如剃須引起皮膚切口等。

●如出現嚴重出血并發癥或者出血不易停止，應及時與自己的醫生聯系或者及時到醫院就診。

2.皮膚壞死

華法林誘發的皮膚壞死是一種少見但較為嚴重的并發癥，發生率約為0.01%～0.10%，具體機制尚不完全清楚，以下幾種情況與華法林誘發的皮膚壞死有關。

初始劑量過大

華法林同時抑制凝血因子（II、VII、IX、X）和抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)的活化。由于蛋白C和蛋白S半衰期明顯短于II因子(凝血酶原)，在服用初期，抗凝蛋白下降速度明顯快于凝血蛋白(尤其II因子)，而且劑量越大，蛋白C和蛋白S下降越快、越顯著，因此會導致血液高凝狀態，形成皮膚血管血栓，導致皮膚壞死，嚴重者還可以導致大血管內血栓形成和發生肢體壞疽。需要抗凝一段時間(4～7天)，II因子水平明顯下降后，華法林才能起到真正的抗血栓形成作用。

抗凝蛋白缺乏

先天性或者獲得性的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏。抗磷脂綜合征患者也容易發生皮膚壞死。

肝素誘導的血小板減少癥

肝素誘導血小板減少癥的治療首先應停用肝素類藥物，并以非肝素類藥物替代抗凝。如果不伴血栓形成抗凝1個月；如果伴血栓形成，應至少抗凝3個月。初始抗凝不要使用華法林，有導致皮膚壞死的可能性，等血小板計數恢復正常(≥150×109/L)以后再過渡到使用華法林抗凝。

3.皮膚過敏或者皮疹

有多種臨床表現，如風疹、斑丘疹等，主要癥狀是皮膚瘙癢，多無嚴重后果，醫生常常給予患者維生素C治療，往往有效，皮疹可以消失，或者瘙癢明顯減輕，基本上不影響華法林的使用。

4.紫足綜合征或者藍趾綜合征

一般發生在使用華法林后的第3～8周。突然出現的手指或足趾兩側及足底針刺樣疼痛，皮膚呈紫藍色，適當加壓后變為白色，常有疼痛和壓痛，脈搏往往正常，是使用華法林過程中發生膽固醇微栓塞的結果。

如果情況嚴重或者進行性發展，須停用華法林，改用其他藥物(如低分子肝素)替代抗凝治療。

5.骨質疏松和血管鈣化

華法林不但影響凝血蛋白的羧化和活化，還影響其他維生素K依賴性蛋白，如骨鈣蛋白、基質羧化谷氨酸蛋白的羧化，前者導致骨質疏松和容易發生骨折，后者造成血管、心臟瓣膜等組織鈣沉積和鈣化。

(圖片2018年10月下載自百度網)