基于檢驗數據的藥品質量風險預警模型研究

林偉強，郭曉敏，周宗梁，吳 鍇

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基于檢驗數據的藥品質量風險預警模型研究

林偉強1，郭曉敏1，周宗梁2，吳 鍇2

（1. 廣東省藥品檢驗所，廣東 廣州 510180；2. 食品安全與營養（貴州）信息科技有限公司，貴州 貴陽 550000）

國家藥品評價性抽驗的品種相對集中并具有一定的延續性，可利用其海量的檢驗數據進行質量風險預警，提高藥品監管和檢驗的效能。首先根據藥品檢驗業務和數據的特點選取Apriori、馬爾科夫鏈模型、3-AHP、CV-SES等算法，綜合分析以上算法在藥品檢驗數據應用上的不足，進而提出原始數據降維、重新設計頻繁集生成方法、限值歸一化、修正系數函數等改進，最后建立藥品質量風險預警模型。采用2013至2016年廣東省藥品檢驗所藥品抽驗和進口檢驗數據對本模型進行驗證，本模型生成的預警信息能有效提高藥品質量風險預警的效率和準確度，對加強藥品監管具有重要的參考意義。

藥品；檢驗數據；風險預警；算法

0 引言

近年來，“亮菌甲素注射液”、“丙種球蛋白”、“注射用人免疫球蛋白”、“清開靈注射液”等藥害事件的發生，說明我國藥品質量安全問題的客觀存在[1]。為了加強藥品質量的監控、降低藥害事件發生的概率，國內學者開展了如何評價藥品質量狀況、提高藥品抽驗效能等方面的研究，如黎慧貞等研究了國家藥品質量水平指標體系及質量指數的構建[2]、孫苓苓等研究了中國藥品上市后抽驗模式現狀及問題[3]、王傳清等研究了增強藥品抽驗效能的手段[4]、王翀等研究了國家藥品抽驗工作中的藥品安全監管成效分析及建議[5]、朱嘉亮等研究了大數據視角下國家藥品抽驗數據共享平臺建設的思路[6]。已有研究為本文的研究奠定了一定的基礎，但是，無論監督抽驗還是評價抽驗都是一種事后監督的行為，這些研究大多是分析藥品抽驗工作的現狀、問題和改進，或者對抽驗樣品的基本屬性數據進行統計分析，并沒有利用樣品檢驗結果數據進行質量風險預警的研究。藥品檢驗數據來源于監管部門在生產、流通、使用等環節的抽檢結果，隱含很多有價值的信息。本研究從不合格風險預警、不合格概率預測、超限值風險預警、波動異常預警等方面進行研究，綜合應用Apriori、馬爾科夫鏈模型、3σ-AHP、CV-SES等算法建立藥品質量風險預警模型，并針對藥品檢驗業務和數據的特點進行模型優化。

1 不合格風險預警

根據業務專家的經驗，藥品的檢驗結果與品種生產工藝的復雜性、生產廠家的質量管理水平、檢驗項目的檢驗標準要求、劑型的穩定性、藥品類別、樣品來源等因素都有較大的關系，因而，與歷史不合格數據具有相同指標特征的藥品具有較高風險。通過對歷史數據的分析計算發現：藥品品種名稱、生產廠家、檢驗項目、劑型、藥品類別、供樣單位類別是不合格藥品影響權重較大的指標，與業務專家的判斷一致。因此，本研究選取以上信息項作為風險指標，對歷史數據通過Apriori算法計算所有風險指標組合的不合格占比，并按照一定的排序規則進行預警。

Apriori算法是經典的關聯規則挖掘算法[7]，側重找出數據集中某些特定事件一起發生的情況，通過識別所有的頻繁集并從中構造出那些可信并且具有代表性的規則[8]。其基本原理是用支持度表示關聯規則的強度，用表示每個事物項，表示事物集合，()表示項集，把所有關聯規則看作一個頻繁集()=||?,∈|。頻繁集指數據集中所有大于指定最小支持度的集合。運算從掃描容量為1的頻繁集開始，對那些小于最小支持度的集合不再考慮，然后采用歸納的方法，從容量-1的頻繁集生成容量為的頻繁集，并修剪其中容量包含-1容量的非頻繁集的集合。確定修剪后的容量為的頻繁集列表后，對頻繁集計算容量為-1的所有子集和，使包含輸入信息，包含輸出信息，并且計算使成為成立的充分必要條件的置信度(→)=(∪)/()，如果大于或等于最小置信度，則列入關聯規則。

在藥品檢驗業務的應用中，屬于同一業務層級的事物具有邏輯上的排他性，生成的頻繁集除了一對還有多對指標關聯規則，因此，Apriori算法具有局限性，需要改進算法以生成邏輯正確的關聯規則，并以不合格率、風險指標個數、不合格檢驗項目等組合作為新的風險預警排序規則。具體的步驟是：

（1）原始數據降維

原始數據包含業務邏輯關聯以及中間過程，存在字段多為離散變量、數據完整性不確定等問題。為了以較少的指標表達原始數據主要包含的信息，需要量化相關指標和清洗部分字段。本研究采用向前逐步法生成備選字段列表，并征求業務專家的意見進行修正以確保業務邏輯的準確，再梳理數據字段列表以定義風險指標體系，最后利用與檢驗結果相關的數據進行風險預警建模。

（2）生成待選頻繁集

（3）生成強規則預警

根據Apriori算法原理將待選頻繁集中低于最小支持度的非頻繁項剔除，最終生成強規則預警來提示潛在高風險指標組合。

2 不合格概率預測

Apriori算法中事物項使用的是頻數而非頻率，而馬爾科夫模型預測是利用概率建立一種隨機型時序模型進行預測的方法。它將時間序列看作一個隨機過程，通過對事物不同狀態的初始概率和狀態之間轉移概率的研究，確定狀態變化趨勢，以預測事物的未來[9]。對于一個系統，由一個狀態至另一個狀態的轉換過程存在轉移概率，并且這種轉移概率可以依據其緊接的前一種狀態推算出來，與該系統的原始狀態和此次轉移前的狀態無關，那么這樣的隨機過程即具有馬爾科夫性質（馬氏性）。

藥品檢驗數據大部分為離散型字段，經使用歷史數據檢驗，具有馬氏性。本研究利用馬爾科夫鏈模型進行藥品不合格概率預測，具體步驟如下：

（1）使用2統計量檢驗隨機變量序列是否具有馬氏性

（2）應用關聯挖掘算法產生強規則列表

首先代入關聯挖掘算法產生強規則列表在數據集中作關聯查詢，使每一條強規則對應一個符合該條件的數據序列，其次檢驗該規則的數據序列是否具有馬氏性，如滿足條件則計算一步轉移概率，將其排序由高到底作為不合格概率預警。

3 超限值風險預警

藥品檢驗業務數據集的數值型檢驗項目根據檢驗標準規定指標的取值范圍，檢驗結果高于上限或者低于下限被判定為不合格。基于可量化的檢驗數據服從正態分布，并且平均值符合或十分接近產品目標指標的原則，本預警模型采用統計學上質量控制3原則對檢驗結果的預測值進行超限值風險預警，以-3至3作為控制界限。

3原則為：符合正態分布的概率密度函數，當=0，=1時，稱隨機變量服從標準正態分布：數值分布在（–,+）中的概率為0.6826，風險等級中低；數值分布在（–2,+2）中的概率為0.9544，風險等級中高；數值分布在（–3,+3）中的概率為0.9974，風險等級較高?？梢哉J為服從正態分布的隨機變量取值幾乎全部集中在（–3,+3)區間內，超出這個范圍的可能性僅占不到0.3%。

本研究中，首先利用歷史檢驗數據預測相同品種和檢驗項目的下一個藥品檢驗結果，然后對超限值的預測值進行預警。具體實現步驟如下：

（1）高低限值歸一化

由于藥品檢驗標準對于不同品種、檢驗項目規定的限值不同，應首先將高低限變量通過歸一化處理轉化為0到1的區間，才能采用統一的預警規則。

（2）計算檢驗結果預測值

藥品檢驗數據屬于離散時間序列，可通過分析檢驗數據的變化趨勢建立預測模型。模型采用ARIMA算法，這是一種求和自回歸移動平均算法，使用差分法將非平穩時間序列轉化成平穩時間序列計算檢驗結果的預測值。

（3）計算預警值并根據規則提出預警

利用上面模型計算的檢驗結果預測值，可進一步計算風險指數值，結合3原則排序并提出超限值風險預警。

檢驗項目是否設有高低限有多種類型，因此，需針對各種情況的檢驗結果預測值制定不同的預警規則。為了統一高低限風險指數，還需對超低限值預警結果作正向化處理。對于只有高限的檢驗項目，以（預測值/高限值）計算風險指數值；對于只有低限的，以(1–預測值/低限值)計算風險指數值，大于0.95則提出低限預警；對于同時具有高低限的，以（預測值–低限值）/（高限值–低限值）計算風險指數值，大于0.95則提出高限預警，以（低限值–預測值）/（高限值–低限值）計算風險指數值，大于0.95則提出低限預警。

4 波動異常預警

為了確保藥品符合國家標準，生產廠家通常制定更嚴格的內控標準。如果藥品的檢驗數據波動較大，反映廠家的質量控制水平較低或產品穩定性差，存在不合格的風險。

一般情況下，檢驗數據在正常范圍內隨機波動，當波動幅度異常時則提出波動預警。波動預警基于方差修正的變異系數作為判定標準，變異系數可以客觀地反映兩組均值不同的數據的離散程度。本預警模型選取變異系數0.15作為控制界限，對超過控制界限的數據進行預警。設有個數據集，其均值為，則有變異系數：

5 結論

廣東省藥品檢驗所是國內第一家應用實驗室信息管理系統（LIMS）的藥品檢驗機構，2007年至今積累了大量的藥品檢驗數據。本研究選取2013至2016年的藥品抽驗和進口數據進行預警模型驗證。我國的藥品抽驗分為監督抽驗和評價抽驗，其中監督抽驗是通過對藥品監督檢查中發現的，在生產、經營、使用環節中存在可疑問題的藥品進行抽驗，以發現不合格藥品[10]，因而，其不合格率明顯高于其他業務類型，能挖掘更多、更新的不合格風險預警信息；而評價抽驗是通過抽驗了解全國藥品的總體狀況，比較同種藥品在不同地區間的質量差異和變化，因而，同一品種的樣品量較大，可利用本研究對同一檢驗項目的檢驗數據進行趨勢預測并對超限值風險進行預警。本研究中從2013至2016年各月份超限值預警數量折線圖發現，各月份的預警數量變化趨勢比較一致，應加強對重點月份的檢驗工作。此外，藥品進口檢驗中同一生產廠家、同一品種的藥品持續報檢，可利用本研究跟蹤其檢驗數據的變化情況，對異常波動進行及時預警。在藥品檢驗機構中將本研究與實驗室信息管理系統集成，可獲得實時、有效的藥品質量風險預警信息，一方面可為監管部門在制訂抽驗計劃時提高工作的針對性提供依據，另一方面檢驗機構在受理樣品時也可自動判斷其風險等級，以利于在檢驗中重點關注存在風險的樣品。

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[4] 王傳清, 宏偉. 增強藥品抽驗效能的探討[J]. 中國藥事, 2005, 19(6): 326-327.

[5] 王翀, 成雙紅. 國家藥品抽驗工作中的藥品安全監管成效分析及建議[J]. 中國藥學雜志, 2016, 51(20): 1815-1818.

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Research on Drug Quality Risk Early Warning Model Based on Inspection Data

LIN Wei-qiang1, GUO Xiao-min1, ZHOU Zong-liang2, WU Kai2

(1. Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510180, China; 2. Food Safety and Nutrition (Guizhou) Information Technology Co. Ltd, Guiyang, 550000 China)

The variety of the state sampling for drug quality evaluation is relatively concentrated and has certain continuity. The problem we try to solve in this paper isimprove the effectiveness of drug supervision and inspection by using large quantities of drug inspection data for early warning of quality risk. The approach we adopt to solve the problem is characteristics of drug testing data Select Apriori algorithm, Markov chain, 3σ-AHP algorithm, CV-SES (coefficient of variation, single exponential smoothing) Algorithm, through the research on drug quality there are many demerits in the application of drug testing and some improving plans are put forward. Such as to reduces original data dimension, redesign create frequent dataset, scope normalization, correction function for coefficients, and finally establish a drug quality risk early warning model. The impacts on our obtained results are validated by using the 2013-2016 Year drug sampling and testing data of Guangdong institute for drug control, the early warning information generated by this model have important reference significance to improve the efficiency and accuracy of drug quality risk early warning.

Drug; Inspection data; Risk early warning; Algorithm

O211.67

A

10.3969/j.issn.1003-6970.2018.12.029

林偉強(1970-)，男，碩士，高級工程師，研究方向為檢驗檢測實驗室信息化；郭曉敏(1979-)，男，碩士，信息系統項目管理師，研究方向為實驗室信息化；周宗梁(1987-)，男，本科，系統架構師，研究方向為數據分析；吳鍇(1988-)，男，本科，數據分析師，研究方向為應用預測分析。

林偉強，郭曉敏，周宗梁，等. 基于檢驗數據的藥品質量風險預警模型研究[J]. 軟件，2018，39（12）：127-130