姜黃素在肺部疾病中的研究進展

張金蘭 李朝霞 黃支隆 綜述 劉維佳 審校

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫院呼吸與危重癥醫學科，貴州 貴陽 550002)

1 姜黃素的生物學特性

1.1姜黃素的結構 姜黃素的分子式為C21H20O6，其化學結構如圖1所示，主鏈為不飽和酯及芳香族基團，故而在水中的溶解度很低，是植物界少有的具有二酮色素的二酮類化合物，1870年首次從姜黃中分離出來，1910年被發現其雙阿魏酰甲烷的化學結構。姜黃素為橙黃色結晶粉末，味稍苦，是一種相對分子質量較低的脂溶性多酚類化合物，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和堿溶液。

圖1 姜黃素的化學結構

1.2姜黃素的生物學作用 現有的研究已發現姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、調脂、抗凝、抗纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性，且毒性低、不良反應小。近年來，姜黃素得到了眾多研究者的青睞，越來越多的研究表明，姜黃素具有廣泛的治療特性，在多種疾病中具有良好的臨床應用前景。

2 姜黃素在肺部疾病中的作用

2.1抗炎 炎癥是很多肺部疾病的誘因，也是影響肺部疾病預后不良的獨立危險因素，姜黃素能作用于炎癥反應相關的許多分子靶標來調控炎癥反應。研究發現，姜黃素可能通過細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)途徑抑制炎癥細胞因子，最終抑制脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導的氣道炎癥[1]，還可能與調節炎癥介質的釋放順序有關[2]。姜黃素還能通過Notch1-GATA3信號途徑，對小鼠的急性呼吸道炎癥起保護作用[3]。此外，有毒金屬鎘可導致慢性炎癥性肺疾病如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)，姜黃素可以阻止由人類呼吸道上皮細胞和鎘引起的白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)的分泌，從而防止因吸入鎘而引起的呼吸道炎癥[4]。綜合來看，姜黃素可通過：(1)下調炎癥因子和上調抗炎因子降低中性粒細胞在肺內的聚集；(2)下調一氧化氮、NF-κB、Notch1-GATA3等炎癥相關信號通路減輕宿主過度的炎癥反應；(3)調節吞噬細胞的活性來改變免疫細胞的免疫功能，從而調控細胞增殖來影響其免疫功能。

2.2抗氧化、清除氧自由基 現代醫學研究發現，疾病的發生和自由基形成有關，姜黃素作為一種天然的抗氧化劑，其分子結構中的酚性羥基可以捕獲或清除自由基，可調節免疫細胞和炎癥細胞的氧化作用。體外刺激馬的中性粒細胞和人類早幼粒白血病細胞(hl-60)，結果顯示新水溶性姜黃素(NDS27)顯著抑制兩種細胞類型的活性，顯示很好的細胞內抗氧化作用且呈劑量依賴性[5]。還有研究[6]發現，使用姜黃素治療大鼠COPD后，細胞色素C氧化酶的線粒體酶活性、琥珀酸脫氫酶、骨骼肌線粒體中的Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性都顯著增加，姜黃素可通過調節COPD大鼠骨骼肌中丙二醛、錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)的含量來降低氧化應激和炎癥，明顯改善了氣道炎癥和肺氣腫，改善COPD相關的骨骼肌功能障礙。持續的氧化應激和氧化損傷可能導致慢性炎癥，姜黃素的抗炎作用與抗氧化作用密不可分，相互交叉重疊，部分已經在抗炎部分提及的作用及機制，此處不再贅述。

2.3減輕氣道重塑 氣道重塑是哮喘慢性化、持續化和嚴重化的病理基礎，也是造成激素抵抗型哮喘的病理因素，直接影響哮喘治療及預后的主要原因。M.Karaman等[7]研究發現，通過姜黃素治療后的哮喘大鼠模型，其氣管壁厚度、平滑肌厚度均明顯減輕，說明姜黃素能改善哮喘大鼠平滑肌敏感度及抑制氣道平滑肌細胞(airway smooth muscle cells，ASMC)增殖。高濃度的姜黃素能促進ASMC凋亡，其機制與姜黃素上調caveolin-1的表達和阻斷ERK通道有關[8]。姜黃素還可通過減少轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)合成分泌，抑制哮喘大鼠氣道膠原沉積，抑制ASMC的增殖從而發揮減輕氣道重塑的作用[9]。在封婷婷[10]的實驗中，姜黃素管理后的哮喘大鼠氣道平滑肌厚度、氣道壁厚度、IP3R1的蛋白表達均明顯下降，這說明姜黃素抑制哮喘大鼠氣道重塑還可能與IP3R1途徑有關。此外，姜黃素能降低血清和肺泡灌洗液中細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量，這可能是姜黃素抗氣道重塑的原因之一[11]。大量實驗表明，姜黃素具有抑制氣道重塑、參與哮喘防治的作用，其機制比較復雜，在應用于哮喘防治方面具有很大前景。

2.4抗肺纖維化 肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是許多間質性肺疾病的終末期改變，隨著工業社會的迅速發展，PF的患病率逐年上升。研究發現姜黃素對PF有明顯的治療作用。肌成纖維細胞(myofibroblast，MFB)由成纖維細胞活化而來，是PF的重要致病機理之一，姜黃素可誘導大鼠MFB凋亡來抑制PF的進展，還可使成纖維細胞的細胞周期停滯來抑制肺成纖維細胞的活化及增殖[12]，它還能通過降低基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)的活性從而抑制小鼠PF模型的進展[13]。機體內氧化與抗氧化系統的失衡是PF另一個重要的發病機制，研究[14]發現，姜黃素不僅可以糾正氧化與抗氧化系統的失衡，還可調節自由基水平減輕肺組織的損傷，達到抑制PF的目的。姜黃素還可以通過調節細胞信號通路，如阻斷由TGF-β1介導的ERK通路，從而實現對PF的抑制作用[15]。此外，對大鼠輻射照射模型的組織病理學的分析[16]發現，小細胞的累積、間質性水腫、肺泡間隔層厚度、血管性纖維化以及在放射治療肺內的塌陷均被姜黃素抑制，研究顯示長期使用姜黃素治療可以減少因輻射而引起的肺部炎癥和纖維化。

2.5治療和預防肺癌 姜黃素是一種無毒安全有潛在抗癌活性的藥物，姜黃素可通過調控腫瘤細胞相關因子及信號傳導等途徑，發揮其抗腫瘤作用。姜黃素可以干擾人類肺癌細胞(A549)的生長周期，使肺癌A549細胞停滯于G1期從而抑制A549細胞增殖，其機制可能與上調B淋巴細胞瘤-2相關因子X基因(bcl-2-associated X，bax)的表達，下調B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，bcl-2)的表達，活化下游Caspase-3信號，從而抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡[17]。姜黃素還可能通過抑制PI3K/Akt/mTOR途徑來誘導細胞凋亡和自噬，從而抑制A549細胞的生長[18]。姜黃素還是一種良好的血管生成抑制劑，可通過抗腫瘤細胞血管生成間接誘導腫瘤細胞凋亡。研究[19]發現姜黃素可通過上調血管內皮抑素(endostatin)及下調血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，抑制血管生長進而抑制入侵肺的腫瘤細胞的遷移，從而具有潛在的治療肺部腫瘤的作用。

2.6減少氣道黏液高分泌 在臨床實踐中，因氣道黏液高分泌導致氣道阻塞或窒息引發患者死亡的病例并不少見，慢性黏液高分泌已經成為COPD和哮喘發病率和死亡率升高的獨立危險因素。氧化應激、炎癥反應、蛋白酶失衡等都是參與氣道黏液高分泌的重要病理生理機制。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路在這些機制中處于核心地位，在多種因素刺激下，EGFR被活化從而引起氣道黏蛋白表達增加。在卵清蛋白誘導的過敏性氣道炎癥的小鼠模型中，姜黃素能抑制氣道黏液的分泌并保持肺部結構的完整性，降低氣道黏液高分泌且不損傷肺部的原有結構[20]。在小鼠哮喘模型中，姜黃素減少了炎癥細胞的積累和杯細胞增生，改善了粘液分泌和氣道高反應性，其機制可能是通過核因子E2相關因子2(Nrf2)/ 血紅素氧合酶1(heme oxygenase，HO)途徑來實現的[21]。

2.7對急性肺損傷的保護作用 急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是很多危急重癥的常見并發癥，姜黃素作為一種天然的抗氧化劑，可以作為一種替代療法治療ALI。研究[22]發現，姜黃素可以抑制糖尿病大鼠肺中NF-κB的活化，從而減少肺炎反應和氧化應激，最終緩解糖尿病引起的肺損傷；同理，姜黃素還可以通過抑制NF-κB介導的炎癥基因的表達來保護肺移植相關的損傷。姜黃素對小鼠的缺血后再灌注損傷有一定的保護作用，可能通過抑制NF-κB、ICAM-1、MMP-9和caspase-3的表達來實現[23]。姜黃素還可抑制機械通氣所致的炎癥反應和氧化應激失衡，對機械通氣所致肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)產生保護作用，給姜黃素預先給藥還可減輕單肺通氣所誘發的肺損傷，其機制可能與Nrf2蛋白表達上調有關[24]，還可能與其抑制c-Jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase，JNK)誘導的細胞凋亡有關[25]。用姜黃素預處理金黃色葡萄球菌誘導的急性肺損傷模型，發現姜黃素能顯著減弱金葡菌引起的肺炎、屏障破裂、肺水腫和血管滲漏等病理變化，減弱了纖溶酶原激活物抑制劑-1的活性，減少了中性粒細胞浸潤，同時減少了促炎細胞因子和趨化因子，說明姜黃素能通過多路徑減輕金黃色葡萄球菌引起的急性肺損傷[26]。姜黃素對病毒引起的急性肺損傷也有保護作用[27]。

3 小結與展望

隨著經濟社會的不斷發展，礦物質粉塵、空氣污染物、香煙煙霧、化學藥物和射線等有害物質已成為急性和慢性肺部疾病重要致病因素，不斷開發新藥顯得尤為重要。目前，植物來源的藥物越來越受重視，姜黃素在肺部疾病中具有抗炎、清除自由基、抗氧化、減輕氣道重塑、減少氣道黏液高分泌、抗肺纖維化等作用。對姜黃素作用機制的研究雖已深入到細胞和分子水平，但由于姜黃素對多個分子靶點的結合行為主要表現為調節作用，而不是直接抑制，姜黃素成為候選藥物進入臨床還有一段距離，因此，姜黃素分子靶點和調控機制仍需更深入的研究。此外，由于姜黃素溶解度小，在體內又易被代謝，血藥濃度很低，使得病灶中維持有效藥物濃度比較困難，解決姜黃素溶解度和生物利用率應當成為研究重點方向。最新研究顯示，姜黃素和透明質酸可以產生一種協同增強效應從而提高姜黃素的霧化性能[28]，人們利用一種親水脂分子組成的囊泡裝載姜黃素微粒制作姜黃素吸入劑型從而改善姜黃素的吸收[29]。因此，未來應該重點對姜黃素開展藥物劑型、給藥方式以及藥物結構改造等方面的研究，使姜黃素成為更實用、高效、低毒的新型藥物。