客觀腦部MRI容積定量分析系統在阿爾茨海默病篩查中的應用

郭娟， 劉婉婷， 羅怡珊， 石林， 李曉佳， 彭健城

隨著我國老齡化的快速進程，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的發病人數逐年上升，全國范圍內65歲以上老年人群普查顯示我國AD患病率為3.21%[1]，2030年將增長至2000萬人，是全世界AD患病人口最多、增長速度最快的國家。在目前沒有特效治療藥物的情況下，加之醫療資源分配不均，得以正確診斷和治療的患者比例非常低，嚴重影響老齡人口的生活質量，并大大加重了家庭和社會負擔。

常規MRI檢查由放射科醫生對腦萎縮情況進行目測觀察，并根據經驗評估其萎縮程度，具有一定的主觀性，限制了AD的臨床診斷符合率。相關研究由兩位高年資放射診斷醫生觀察早期AD的海馬萎縮，診斷敏感度僅為27%[2]。科研中使用的開源軟件又具有精度有限而運行效率低的問題。為了解決腦定量問題，目前國際上存在通過FDA認證的計算機輔助腦影像定量工具，如NeuroQuant (Coretech Lab,US)等，但其腦萎縮程度的推導均是基于西方人(高加索人)大腦結構的正常范圍，而西方人與東方人腦結構體積已被證實差異有統計意義[3]，在中國人群直接應用現有西方工具將會導致一定程度的偏差。本研究旨在探討使用針對中國人群的腦部MRI腦定量分析系統AccuBrainTM(簡稱AccuBrain系統，深圳博腦醫療科技有限公司，產品注冊檢驗合格)評估社區人群的AD發病概率，盡早發現AD模式的腦萎縮人群，開展積極認知、干預，延緩高風險人群和早期患者病情的進展。

材料與方法

1.病例資料

搜集2017年7月-2018年1月在樂山市老年病專科醫院就診并行頭顱MRI檢查的406例患者。病例排除標準：①已確診患有AD；②有明確的腦血管病病史；③已確診有其他因素引起的不同類型癡呆，如帕金森癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆等；④其它影響頭顱MRI檢查因素，如假牙、 金屬異物偽影干擾等。根據上述排除標準進行篩選，最后入組233例患者。233例患者中，年齡41～90歲，平均67.43歲，其中男110例，平均年齡68.7歲，女123例，平均年齡66.17歲。

2.檢查方法

腦部MRI檢查：部分患者MRI檢查采用GE 1.5HDXT磁共振掃描儀，橫軸面T2FLAIR掃描參數：TR 8500 ms，TE 155 ms，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm，視野240 mm×240 mm，矩陣256×224，激勵次數1；橫軸面3D-T1BRAVO序列掃描參數：TR 12.6 ms，TE 5.3 ms，層厚6 mm，層間距1.2 mm，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，激勵次數1。其他患者MRI檢查采用深圳貝斯達公司Bstar-150 1.5T核磁共振，橫軸面2D T2-FLAIR掃描參數：TR 10899 ms，TE 100 ms，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm，視野240 mm×240 mm，矩陣320×320，激勵次數1；橫軸面3D-T1BRAVO序列掃描參數：TR 420 ms，TE 12 ms，層厚6 mm，層間距2.0 mm，視野256 mm×256 mm，矩陣320×320，激勵次數1。患者掃描時均取仰臥位，掃面范圍均為頭頂至顱底。

圖像分析及AccuBrain系統分析:全部入組患者行頭顱3D-T1WI和2D-T2FLAIR檢查，圖像采集后由兩位高年資放射診斷醫生對MRI圖像進行會診，采用內側顳葉萎縮評定量表(MTA-scale)對每位入組患者的萎縮程度進行評分，根據評分及腦萎縮情況進行綜合分析，記錄會診意見。同時將DICOM影像壓縮上傳至AccuBrainTM腦容積定量云端系統進行圖像分析，20 min后自動生成pdf定量報告，可顯示海馬體、杏仁核、額葉、顳葉等數十個腦區的絕對體積、相對其顱內容積的百分比、相對同年齡正常人的百分位，最后計算出患者的AD風險概率。根據患者的AD風險概率(0～100%)高低將AD風險類型分為四檔：0～30%為低風險，30%～60%為中風險，60%～90%為高風險，90%以上為極高風險。

臨床評估:由兩位高年資神經內科醫生對患者進行會診，通過對患者及其家屬進行問診以獲取患者病史，同時對患者進行全身體格檢查，完善簡明心理量表(mini-mental state examination，MMSE)評估，然后對頭顱MRI圖像進行閱片，并參考放射科醫生的會診意見，綜合評估患者的風險類型，若4位醫生的評估結果不同，則由4位醫生重新對患者進行會診，經討論達成一致；最后建立隨訪檔案并記錄臨床數據及會診意見。

上述4位專科醫生查閱患者的AccuBrain系統分析評估報告，對于報告中提示高風險和極高風險且與臨床評估不符的患者，臨床專科醫生將對這部分患者重新進行仔細的病史詢問和體格檢查，再次對患者的風險類型進行評估，并比較閱讀報告前后的AD風險類型。

專家評估和AccuBrain系統自動評估標準:臨床專家根據腦部MRI進行評估的主要依據是觀察顳葉、枕葉、額葉、島葉、扣帶回及海馬的萎縮情況。Accu-Brain系統主要依據各腦葉(顳葉、枕葉、額葉、頂葉、島葉及扣帶回)的腦萎縮定量情況，以及海馬、杏仁核和腦室等腦結構的體積定量情況進行綜合評估。臨床專家閱片時指出萎縮情況嚴重的區域(用紅色箭頭標示)，同時AccuBrain系統對腦區及萎縮程度進行定量分析，根據患者年齡計算其量值相對于同齡正常人的百分位，并利用這些數值得出風險類型。

圖1 臨床專家對患者的MTA評分(n=233)。

3.統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，由于專家會診結果和計算機自動分析結果均為離散量值，將對其進行Wilcoxon符號秩檢驗(Wilcoxon signed-rank test) 及Spearman相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床會診評估與AccuBrain系統分析結果比較

臨床專家根據MTA評分對入組患者進行風險評估(圖1)，MTA評分0～1分為低風險，2分為中風險，3分為高風險，4分為極高風險，其中會診評估為高風險和極高風險的患者總數為34例(高風險27例，極高風險7例)。AccuBrain系統評估的高風險和極高風險患者總數為38例(高風險28例，極高風險10例，圖2、3)。Wilcoxon符號秩檢驗結果表明，臨床專家與AccuBrain系統的評估結果差異無統計學意義(Z=-0.339，P=0.734), 且臨床專家會診結果與AccuBrain系統的分析結果顯著相關(相關系數為0.854，P<0.0001)。將所有評估結果進行對比分析，臨床專家會診與AccuBrain系統評估結果一致的有210例，符合率達90.13%。進一步將被評估患者分為兩類，低風險和中風險患者歸并為暫無明顯AD傾向組，高風險和極高風險患者歸并為明顯AD傾向組。臨床專家與AccuBrain系統對于有明顯AD傾向組(專家評估34例，AccuBrain系統評估38例)和無明顯AD傾向組(專家評估199例，AccuBrain系統評估195例)的評估結果符合率達97%(表1)。

表1 會診與AccuBrain系統的評估結果分布 [n=233，n(%)]

2.評估結果的臨床分析

經AccuBrain系統評估為高風險或極高風險的38例患者中，6例與臨床會診評估結果(臨床評估為低風險或中風險)不相符，臨床專家再次對6例患者行進一步詳細評估和分析，考慮其中4例患者存在輕度記憶力下降表現，有早期AD傾向，其余2例則無明顯AD表現。對于部分中風險患者，AccuBrain系統評估報告中提示其中4例的風險概率大于50%，從而引起臨床醫生的重視，臨床醫生對此4例患者行進一步詳細評估，發現4例患者均存在早期AD表現。

討 論

目前全球每3秒就新增1例癡呆患者，其中1/4為國人。目前臨床上診斷AD主要以患者的病史、臨床表現結合相關認知量表評估作為主要的診斷依據，患者往往在已經出現明顯認知功能減退時才能確診并得到臨床干預。因此，通過篩查及早發現輕度認知功能障礙(Mild Cognition Impairment，MCI)及早期癡呆是極為重要的。

從1984年最早只以臨床癥狀作為AD的診斷標準，發展到2007年將生物標志物納入到AD的核心診斷標準中，再到最新的IWG-2診斷標準將AD的臨床表現與生物標志物異常結合起來診斷AD[4]，關于AD的診斷依據在不斷更新。然而大多數AD相關標志物檢查，如與AD相關的核心腦脊液標記物(Aβ42、Tao蛋白)、淀粉樣蛋白正電子發射斷層顯像(Amyloid PET)、葡萄糖代謝PET(FDG-PET)等，由于設備、技術的限制、檢查的創傷性以及費用高昂等原因，在目前的臨床工作中仍難以實現常規應用。頭顱MRI檢查在各大醫院乃至基層醫療機構都能夠實現，因此結構磁共振成像(Structural MRI，sMRI)應用于早期AD的診斷值得研究[5]。國外多項研究已證實，MRI反映的腦結構改變發生在記憶力下降之前[6]。相關研究發現，與年齡匹配的正常人群相比，AD患者在MRI上出現腦萎縮征象的比例增高3～4倍[7，8]。相關研究表明，具有AD特征的皮質變薄可出現在AD患者發病11年以前的認知正常階段[9]，基底前腦萎縮可出現在AD患者發病4～5年以前的認知正常階段[7]。最早出現并進行性加重的內側顳葉、后扣帶回和眼窩前額皮質結構萎縮可能是早期AD的特征性改變[10]，其中海馬萎縮被認為是MCI進展到AD的最佳標志物[11,12]。一項長達十年的影像和認知隨訪研究結果表明，海馬萎縮可作為記憶力減退和癡呆的早期預測指標[13]。以上發現都已被納入到AD、早期AD以及MCI新的診斷標準研究中[4]，這些都為本研究提供了理論基礎。

圖2 臨床專家閱片判斷腦葉萎縮與AccuBrain系統自動評估腦葉萎縮的標準比較。a) 專家評估標準圖像，紅色箭頭為臨床專家指出的萎縮明顯的區域； b) AccuBrain系統評估標準及對應腦葉的萎縮度百分位圖像，彩色區域為AccuBrain系統的腦葉分區標準。 圖3 臨床專家閱片判斷海馬萎縮與AccuBrain系統自動評估海馬萎縮的標準比較。a) 專家評估標準圖像，紅色箭頭為臨床專家標示的海馬萎縮情況； b) 綠色和紅色區域標記為AccuBrain系統的左右海馬分割結果，黃色箭頭為AccuBrain系統標示的海馬萎縮情況。

本研究利用AccuBrain系統對患者頭顱MRI圖像進行分析，可獲得精確的數據，明確腦結構的體積變化，通過對比同年齡段正常人群，可得出患者的AD風險概率。對比臨床專家評估，專家多根據經驗粗略判斷患者萎縮程度和年齡的關系，并由此判斷該患者的AD傾向特征。AccuBrain系統則根據收集的大量不同年齡正常中國人群的影像數據，得到不同年齡腦結構及萎縮程度的正常范圍，分析時根據分析對象的年齡(精確度為1歲)進行萎縮程度的判斷。本研究結果表明，AccuBrain系統的自動分析結果大致與臨床專科醫生的臨床診斷一致，并且有4例被臨床醫生低估的患者經過進一步詳細評估和分析后，均存在輕度的記憶力下降表現，有早期AD傾向。出現此種差異的主要原因是放射科醫生在審閱頭顱MRI圖像時根據經驗通過肉眼對各腦結構的萎縮程度結合MTA評分進行圖像分析，而神經內科醫生則結合放射科會診意見以及所收集的臨床數據進行綜合分析評估，最終得出粗略的AD風險分級。由于臨床前期的認知功能減退癥狀比較隱匿，不容易發現，而肉眼閱片則沒有準確數據的支持，容易導致一定誤差，從而不容易發現臨床前期的AD潛在患者，導致這部分人群不在重點隨訪觀察之列，不能在早期采取有效的干預措施改善這部分患者的認知功能，延緩病情發展。因此從臨床診斷的角度看，臨床醫生需要更加精準的檢查方法以減少上述情況的發生。AccuBrain系統能夠精準篩查出部分已有輕微認知減退癥狀但臨床醫生在初期診療過程中未引起重視的早期認知障礙患者，避免這部分患者被漏診，錯過早期干預的時機。本研究中還有部分高風險患者雖然目前無認知功能減退的臨床表現，但通過AccuBrain系統可以及早發現該部分人群的腦結構改變，在后續的臨床隨訪工作中，能夠使臨床醫生引起足夠的重視，及時發現早期癡呆表現。特別是在目前我國社區基層醫院診療水平不高的醫療環境下，結構性磁共振能夠為基層醫生診斷早期AD患者提供重要參考。

2014 年最新的IWG-2標準認為sMRI可能更適合用于測量和監測疾病過程[4]。如果與單一時間點的海馬萎縮相比，連續測量其體積萎縮速度是更加精準的預測指標[14]。sMRI在預測從輕度認知障礙發展為AD方面的敏感度和特異度均高于80%[15，16]。因此，本研究團隊已為入組的高風險患者建立隨訪檔案，通過長期臨床及影像學跟蹤隨訪，評估這部分患者特別是目前仍無臨床表現患者的認知功能，監測腦結構變化和長線萎縮速率趨勢，早期診斷、早期干預，延緩患者認知障礙的進展。

本研究尚存在一定局限性，首先本研究通過AccuBrain系統和臨床評估發生AD的風險概率，但是沒有對其進行隨訪記錄，比較預測的風險概率與實際發病率的差異；其次，本研究對AccuBrain系統評估與臨床評估之間的一致性進行了分析，但是沒有單獨分析AccuBrain系統評估或臨床評估測量的可重復性。以上不足將在今后的研究中進一步補充和完善。