microRNA在甲狀腺癌中的研究進展

蔣洪棉　朱世龍　朱曉菲　韋芳　羅麗鳳

【摘要】 甲狀腺癌在臨床中是一種常見的內分泌惡性腫瘤， 近年來患者的發病率逐年上升， 在臨床中備受關注。其發病原因尚不清楚， 有相關研究顯示， 甲狀腺癌發病受多種因素如性別、年齡、地域、種族等差異的相關影響， 主要發病因素如電離輻射、碘攝取過多或過少、遺傳因素等。在甲狀腺癌的發生和發展中microRNA（miRNA）作為關鍵環節。除此外其可能作為診斷甲狀腺癌的標記分子， 在治療甲狀腺癌中有新的突破。

【關鍵詞】 甲狀腺腫瘤;microRNA;進展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.36.106

在外科病中甲狀腺瘤作為較常見的病種之一， 目前階段隨大家生活方式及條件大大改善， 其發病率呈不斷大幅增高現象， 具有發病急聚、病情變化速度快、病情嚴重等特點， 嚴重影響患者的生活、工作， 因此需及早對其進行診斷治療。發病人群較廣泛， 其發病機制較復雜， 患者若不及時接受治療， 甚至會威脅到患者的生命。有相關研究發現miRNA對甲狀腺癌的發生和發展起關鍵作用， 因此對其綜述如下。

1 miRNA概述

微小RNA（miRNA）其長度約是由22個核苷酸構成的非編碼單鏈分子RNA， 通過內源基因編碼積極參與植物、動物轉錄后基因簇組成基因組等。人體中30%的蛋白質是經其進行參與調節表達的， 與此同時在細胞發育、增殖、分化及凋亡中扮演重要角色[1]。miRNA的結構特征包括：真核生物內存有非編碼序列是由21～23個核苷酸單鏈構成， 且在3末端部位存在1～2個堿基長度;物種間具有高度保守性、時間性、組織特異性;結合基因序列的側翼區可進行互補配對， 同時抑制或抑制靶miRNA翻譯;基因簇中多數的miRNA基因存在形式通常為順反式結構;核酸酶Dicer作用在前體雙鏈部位， 所取得的產物含5端磷酸基、核苷酸3端羥基[2]。核內及細胞質的同時加工產生miRNA。

miRNA基因主要在RNA聚合酶Ⅱ的作用下， 直接轉錄形成pri-miRNA， 后再通過細胞核中Drosha酶的切割產生miRNA前體——pre-miRNA。轉運蛋白-5主要是經Dicer通過pre-miRNA轉運到細胞質內部的， 經Dicer切割形成雙鏈miRNA[3]。

2 miRNA與腫瘤關系

經對各類腫瘤如肺癌、結直腸癌、乳腺癌及慢性淋巴細胞白血病的深入研究， 結果發現腫瘤細胞中存在多種類型miRNA的表達異常[4]。隨不斷深入研究， 在人類腫瘤的發生中， miRNA作用漸漸顯現出來， 如在腫瘤細胞中一些miRNAs被上調， 推測此類miRNA可能是經負調控對其發揮原癌基因作用;在自身的基因組中編碼miRNA還存在部分致癌病毒， 也可使用宿主細胞對miRNA進行編碼。與分化良好腫瘤相比， 部分miRNA經抑制腫瘤細胞增殖、促進細胞凋亡[5]。雖腫瘤細胞內miRNA的表達生物學機制尚未完全清晰， 但相關報道分析50%可參與癌癥發展， 已發展miRNA基因主要存在于癌細胞基因組的易突變區域范圍， 如雜合等位基因區范圍、癌基因擴增區范圍、腫瘤基因組斷點、脆弱位點。因此， 在腫瘤患者的發生發展中miRNA基因起重要關鍵作用。

3 miRNA與甲狀腺腫瘤

3. 1 miRNA 與甲狀腺乳頭狀癌（PTC） 在醫院甲狀腺功能檢查中， PTC為一類最常見、多發的甲狀腺惡性腫瘤。選取50例PTC患者， 經甲狀腺手術予以分析， 癌組織中miRNA-146b、miRNA-221和miRNA-222的表達比鄰近正常組織高幾倍。還發現PTC中的miRNA-146b和miRNA-221、miRNA-222的高表達伴隨著KIT基因的下調， 且在多數病例中已發現變異KIT基因。經TargetSean、miRanda、Pictar軟件預測miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222靶基因為c-KIT。KIT基因為一種酪氨酸蛋白激酶受體， 為重要致癌基因之一。miRNA-146b、miRNA-221、miRNA-222上調與KIT基因下調主要參與PTC， 且同時miRNA結合位點基因序列發生變化為可能發生PTC的因素。還有研究顯示不僅PTC癌組織部位miRNA-221呈高表達， 未被PTC癌組織侵襲組織內部miRNA-221也呈高表達， 且如果在正常甲狀腺中檢測到miRNA-221的高表達組織， 這被認為是正常的。甲狀腺組織有致癌的傾向。

3. 2 miRNA與甲狀腺濾泡狀癌（FTC） 與PTC比較， FTC較少見， 其主要約甲狀腺癌的20%， 位居甲狀腺惡性腫瘤發病率的第二位。分析甲狀腺術后標本30個：13個 FTC， 10個甲狀腺濾泡腺瘤（FA）， 7個正常甲狀腺組織， miRNA-192、miRNA-197、miRNA-328及miRNA-346在FTC中較甲狀腺FA呈高表達狀態。且miRNA-197、MI-346基因高表達可促使HEK293T細胞大量增殖， 若兩者表達被同時抑制， 其FTC細胞生長受到極大影響。據此認為在FTC的發生中MI-197及miRNA-346呈高表達， 其可能為FTC診斷的一種特異性標志物。miRNA-197高表達極易致靶基因ACVR1、TSPAN3表達降低;miRNA-346高表達可使其靶基因EFEMP2表達降低， 說明ACVR1、TSPAN3、EFEMP2基因可能受到miRNA的干擾。

4 討論

在臨床， 甲狀腺瘤經甲狀腺濾泡細胞轉化而成， 在常見的頭頸部腫瘤中多發， 主要分為良性腫瘤、惡性腫瘤， 其發病年齡較廣， 可發生在任何年齡段， 但多數患者均為良性， 惡性較少。良性與惡性具有較大的差別， 良性質地柔軟， 多數單發， 生長慢;惡性堅硬， 呈圓形或橢圓形， 可隨吞咽動作進行上下移動， 邊界清楚光滑。若能對良性甲狀腺瘤進行及早發現治療， 可降低轉化為惡性腫瘤的幾率。女性發病率較男性高， 在患者頸前正中部位存有明顯腫塊， 部分患者伴呼吸、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀。因此， 對甲狀腺瘤進行對癥治療具有重要的意義， 需要首先了解其作用機制。

隨著對 miRNA 研究的不斷深入， 現在臨床對其作用及機制越來越了解[6]。最近幾年， 在甲狀腺癌研究領域中， miRNA的研究越來越深入， 其在甲狀腺癌分型、分期及有無侵襲或轉移等診斷中的重要價值被認可， 通過對 miRNA的進一步研究， 能夠幫助臨床對患者指定個體化治療以及后期開發新型治療方法。但miRNA主要經過哪條途徑對甲狀腺癌實現調控， 目前其機制還未被充分認識。隨分子生物學的不斷發展， miRNA在甲狀腺癌診斷、治療、預后中將發揮重要作用， miRNA成為腫瘤診斷的新標志物， 且同時可用在新藥開發領域， 為腫瘤治療開發新的治療手段奠定基礎[7-10]。

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[收稿日期：2019-01-22]