2,4-二氯苯基丁酮合成工藝優(yōu)化

宋鵬斌 趙軍

摘 ?????要： 2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，其合成路線包括氧化法、格氏反應(yīng)、傅克酰基化法等四種路線，存在原料成本高、反應(yīng)選擇性差等問(wèn)題。傅克酰基化法由于其原料易得，且選擇性強(qiáng)是目前合成的主要工藝，但存在收率較低問(wèn)題。采用傅克酰基化法，以正丁酰氯、間二氯苯、三氯化鋁為原料，利用單因素進(jìn)行了工藝探索，在單因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上利用響應(yīng)面法對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，最優(yōu)條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.11時(shí)，產(chǎn)品收率可達(dá)69.53%。

關(guān) ?鍵 ?詞：2，4-二氯苯基丁酮;響應(yīng)面優(yōu)化;傅克酰基化

中圖分類號(hào)：TQ 325.7????????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：?A ??????文章編號(hào)： 1671-0460（2019）11-2521-04

Optimization of 2， 4-Dichlorophenyl Butyl Ketone Synthesis Process

SONG Peng-bin¹， ZHAO Jun²

（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Yan'an University， Shaanxi Yan'an 716000， China;

2. College of Environmental Science and Engineering，Tongji University， Shanghai?200092， China）

Abstract： 2，4-Dichlorobenzene butyl ketone is a kind of important pesticide?and?pharmaceutical intermediate， its?synthesis routes include?oxidation?process， Grignard reaction and Friedel-Crafts acylation.The Friedel-Crafts acetoxylation is the main synthesis process?due to its abundant?raw materials?and good?selectivity，?but?its yield is low. In this paper， by Friedel-Crafts acetoxylation method， 2，4-dichlorobenzene butyl ketone was synthesized from?n-butyl chloride?and m-dichlorobenzene with aluminium trichloride as catalyst.The process was studied by using single factor experiment. On?the basis of single factor experiment results， the process was optimized by using response surface method， the optimal condition was determined as follows： the temperature 9.3℃， n（butyryl chloride）：n（m-xylene）=1.17， n（aluminium trichloride）：n（butyryl chloride）=1.11.Under above conditions， the product yield reached?69.53%.

Key words： 2， 4-dichlorophenyl butyl ketone;?Response surface optimization; Friedel-Crafts acylation

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，對(duì)農(nóng)藥^[1-4]、醫(yī)藥^[5-8]化學(xué)品的需求也逐年增加，2，4-二氯苯基丁酮是一種重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，是合成腎上腺激素藥物重要原料之一^[9]，還可以用來(lái)合成殺菌劑戊菌唑^[10，11]，其在防治白粉菌料，黑星菌屬及其他疾病的孢菌綱，擔(dān)子菌綱和半知菌類的致病菌具有明顯的效果，近年來(lái)隨著農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展，2，4-二氯苯基丁酮的需求量逐年增加。

目前合成2，4-二氯苯基丁酮的工藝路線已報(bào)到多種，Rossello ^[12]A等采用2，4-二氯苯基丁醇、濃硫酸為原料，丙酮作為溶劑，在三氧化鉻氧化劑作用下，0 ℃反應(yīng)0.5 h合成了2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見(jiàn)圖1A。該合成路線反應(yīng)收率高，選擇性好，但存在原料較難獲得的問(wèn)題;Nuss J M^[13]等采用2，4-二氯苯-5-酰氯為原料在CuI催化下，在-20 ℃下，緩慢滴加正丙基氯化鎂格氏試劑，繼續(xù)反應(yīng)1 h酸化后得到2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見(jiàn)圖1B，該工藝原料轉(zhuǎn)化率較高，但存在選擇性較低的問(wèn)題，Ramirez^[14]等同樣采用格式反應(yīng)路線，正丙基溴化鎂替代正丙基氯化鎂作為格氏試劑，其工藝路線見(jiàn)圖1C，在氯鉻酸吡啶鹽作用下，收率與選擇性有明顯提升，但該路線存在格式反應(yīng)工藝步驟繁瑣，合成成本較高等問(wèn)題。吳翔^[15]等人采用正丁酰氯與間二氯苯發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)生成2，4-二氯苯基丁酮，其工藝路線見(jiàn)圖1D，該路線原料易得，但收率將對(duì)較低。

針對(duì)上述問(wèn)題，本文采用正丁酰氯傅克酰基化反應(yīng)路線，對(duì)2，4-二氯苯基丁酮合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?試劑與儀器

試驗(yàn)試劑：正丁酰氯，試劑級(jí)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;間二氯苯，試劑級(jí)，上海麥克林生化科技有限公司;無(wú)水三氯化鋁，試劑級(jí)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;

試驗(yàn)儀器：DF-101S集熱式加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司;DLSB-40/80低溫冷卻循環(huán)泵，鞏義市予華儀器有限公司;SHZ-D（III）循環(huán)水式真空泵，鞏義市科瑞儀器有限公司;GC7890B氣相色譜儀，安捷倫科技（中國(guó)）有限公司。

1.2 ?2，4-二氯苯基丁酮的合成

四口燒瓶?jī)?nèi)加入0.5 mol 間二氯苯及0.65 mol無(wú)水三氯化鋁，開(kāi)啟攪拌，設(shè)置反應(yīng)溫度9.3 ℃，緩慢向反應(yīng)瓶中滴加0.58 mol正丁酰氯，滴加結(jié)束后，將體系溫度升高至100 ℃，在該溫度下保溫反應(yīng)2 h，反應(yīng)終止后，用向反應(yīng)瓶中緩慢加入冰水，攪拌30 min，靜止分層，有機(jī)物相經(jīng)精餾得到產(chǎn)品2，4-二氯苯基丁酮，用氣相色譜儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純度分析，計(jì)算產(chǎn)品收率。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?滴加溫度對(duì)2，4-二氯苯基丁酮收率的影響

由于反應(yīng)過(guò)程中放熱，溫度過(guò)高易導(dǎo)致原料及中間體分解，因此滴加溫度是影響產(chǎn)品收率的重要條件，對(duì)滴加溫度進(jìn)行了單因素試驗(yàn)考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.1，n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.1，試驗(yàn)結(jié)果列于表1。

由表1可以看出，在溫度低于10 ℃時(shí)，2，4-二氯苯基丁酮收率，且隨著溫度的變化呈現(xiàn)出先增加再降低的趨勢(shì)，因此最佳反應(yīng)溫度為10 ℃。

2.2 ?正丁酰氯加入量對(duì)2，4-二氯苯基丁酮收率的影響

反應(yīng)過(guò)程中正丁酰氯與間二氯苯發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)，反應(yīng)前期速度進(jìn)行較快，且原料易分解，因此正丁酰氯與間二氯苯的比例是影響產(chǎn)品收率的重要因素，對(duì)n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）進(jìn)行了單因素試驗(yàn)考察，固定n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.1，反應(yīng)溫度10 ℃，試驗(yàn)結(jié)果列于表2。

由表2可以看出，當(dāng)正丁酰氯加入量低于化學(xué)計(jì)量數(shù)1時(shí)，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著正丁酰氯加入量增加超過(guò)化學(xué)計(jì)量數(shù)時(shí)，2，4-二氯苯基丁酮收率隨之增加，當(dāng)n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）為1.2∶1時(shí)，達(dá)到極致收率為64.1%，繼續(xù)增加正丁酰氯加入量產(chǎn)品收率緩慢下降，因此，正丁酰氯加入量為n?（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1。

2.3 ?三氯化鋁加入量對(duì)2，4-二氯苯基丁酮收率的影響

反應(yīng)過(guò)程中，三氯化鋁是傅克酰基化反應(yīng)中的催化劑，三氯化鋁與正丁酰氯的氯發(fā)生配位，使正丁酰基具有較強(qiáng)的親電能力，再與間二氯苯苯環(huán)π鍵電子發(fā)生親電取代，三氯化鋁加入量與正丁酰氯理論化學(xué)計(jì)量數(shù)為1，因此三氯化鋁加入量是影響產(chǎn)品收率的重要參數(shù)之一。對(duì)n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）進(jìn)行了單因素試驗(yàn)考察，固定n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.2∶1，反應(yīng)溫度10 ℃，試驗(yàn)結(jié)果列于表3。

由表3可以看出，當(dāng)三氯化鋁加入量低于化學(xué)計(jì)量數(shù)1時(shí)，2，4-二氯苯基丁酮收率較低，隨著催化劑三氯化鋁加入量的增加2，4-二氯苯基丁酮收率同時(shí)隨之增加，當(dāng)n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）為1.1∶1時(shí)，收率為64.1%，繼續(xù)增加三氯化鋁加入量產(chǎn)品收率變化不明顯，因此，三氯化鋁加入量為n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.1∶1。

2.4 ?響應(yīng)面法優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

在單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，對(duì)無(wú)水乙醇用量（A）、催化劑加入量（B）、反應(yīng)時(shí)間（C）進(jìn)行三因素三水平的響應(yīng)面分析，實(shí)驗(yàn)編碼見(jiàn)表4，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表4。

利用Design-Expert軟件對(duì)響應(yīng)面結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表6，得到實(shí)際值的二次擬合回歸方程為：

收率=-711.055-2.17200A+226.75B+2613.45C+3.26A

B+4.18AC+316BC-0.1056A²-365.5B²-2565C²

由表6可以看出，方差分析響應(yīng)面的回歸參數(shù)，各變量的響應(yīng)值的顯著性由F值來(lái)判斷，其概率P值越小，應(yīng)變量的顯著性越大，A、B、C三個(gè)因素的影響程度為：C-n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）>B-n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）>A-滴加溫度，本模型的P值為0.000?1<0.01為極顯著，失擬項(xiàng)P值為0.075?1>0.05為不顯著，表明該模型擬合效果較好。從表3中可以看出，在一次項(xiàng)中，A、B、C對(duì)應(yīng)P值<0.000?2，A、B、C的P值均<0.01，達(dá)到極顯著水平;在二次項(xiàng)中AB、AC、BC對(duì)應(yīng)P值均<0.05是顯著的。

利用Design-Expert軟件繼續(xù)對(duì)結(jié)果進(jìn)行數(shù)值最優(yōu)化計(jì)算，最優(yōu)條件為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.11時(shí)，產(chǎn)品收率可達(dá)69.53%。對(duì)此最優(yōu)條件進(jìn)與Design-Expert模擬計(jì)算的結(jié)果接近，說(shuō)明采用響應(yīng)面優(yōu)化的萃取條件是可行的。

3 ?結(jié)論

（1）采用正丁酰氯、間二氯苯為原料，三氯化鋁為催化劑，經(jīng)傅克酰基化反應(yīng)合成了2，4-二氯苯基丁酮，該工藝收率高，選擇性好。

（2）在單因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，利用響應(yīng)面優(yōu)化法對(duì)2，4-二氯苯基丁酮的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化后工藝為：滴加溫度=9.3 ℃，n（正丁酰氯）∶n（間二氯苯）=1.17，n（三氯化鋁）∶n（正丁酰氯）=1.11時(shí)，產(chǎn)品收率可達(dá)69.53%。

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