樹突狀細胞疫苗在子宮內膜癌免疫治療的研究進展

劉 洋，王純杰，張超越，程 莉，劉鳳梅

（1.華北理工大學，河北 唐山 063015；2.保定市第二醫院，河北 保定 071051）

子宮內膜癌是女性生殖器官惡性腫瘤三大殺手之一，臨床上病因復雜，目前流行病學資料顯示子宮內膜癌的發病率逐年上升，處于圍絕經期的婦女，其發病率明顯上升，嚴重威脅著婦女生命健康[1]。研究發現，免疫機制在腫瘤的發生發展中有著重要作用，因此繼手術、放療、化療等治療手段后，免疫治療成為人們又一研究的熱點。基于這一特性，DC疫苗在腫瘤治療方面受到極大關注。本文將從DC疫苗的生物學特性、抗腫瘤機制、DC與子宮內膜癌的關系以及DC疫苗的臨床應用等方面進行闡述。

1 DC的生物學特性及抗腫瘤機制

1.1 DC的生物學特性

樹突狀細胞是在20世紀70年代由美國科學家Steinman和Cohn從小鼠的脾臟中發現的一類細胞，因其細胞膜向外突出形狀類似于神經細胞的突起而得名。樹突狀細胞是目前已知抗原遞呈功能最強的抗原呈遞細胞（APC），是唯一能激活原始T淋巴細胞的專職APC，是機體免疫反應的使動者，能強大的激活CD4＋輔助T細胞和CD8＋細胞毒性T細胞[2]。MHC即主要組織相容性抗原，分為MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ，MHC-Ⅰ主要存在于有核細胞表面，主要呈遞胞內抗原，MHC-Ⅱ主要存在于淋巴樣組織的各種細胞中，負責呈遞外源性抗原[3]。DC在人體分為未成熟和成熟階段，未成熟DC有強大的內吞能力，形成液相內吞作用，即使非常低的濃度的抗原也能攝取呈遞。已攝取抗原的DC逐漸成熟，成熟DC攝取抗原的能力逐漸減弱，其抗原呈遞，以及激活T細胞的能力將逐漸增強。

1.2 DC的抗腫瘤機制

DC具有極強的抗原攝取能力，進而激活一系列免疫反應，殺傷腫瘤細胞，完成免疫反應，具有重要的抗腫瘤作用。其抗腫瘤機制包括[4]：（1）細胞免疫：DC細胞攝取抗原后，與膜表面MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ結合，形成MHC-抗原肽復合物，呈遞給T細胞，激活細胞毒性T細胞介導的免疫應答；（2）體液免疫：DC可以直接作用于B細胞，促進抗體的分泌；（3）促進細胞因子和趨化因子的分泌，促進免疫反應的發生；（4）分泌血管抑制因子，從而達到抑制腫瘤生長的作用。

2 DC與子宮內膜癌的關系

賈建軍等[5]對45例子宮內膜癌組織中腫瘤浸潤性樹突狀細胞采用流式細胞儀檢測樹突狀細胞膜表面的MHC-Ⅱ分子和CD54的表達情況。結果顯示子宮內膜癌中TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子和CD54的表達明顯低于正常子宮內膜細胞。由于TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子減少導致通過此途徑呈遞抗原的能力減弱，CD4＋T細胞作用被抑制，殺傷腫瘤的作用減弱；CD54是一種細胞間黏附分子，在介導細胞間相互黏附和抗原呈遞方面有重要作用。TIDC表面CD54表達減少，導致DC與T細胞信息傳遞作用減弱，對腫瘤細胞的殺傷能力大幅削減。以上兩種原因可能導致了腫瘤細胞的免疫逃逸。然而具體的原因導致子宮內膜癌細胞兩種分子表達減少的機制還不明，有學者推測是由于腫瘤細胞釋放某種物質作用于子宮內膜癌細胞，導致其細胞表面結構發生變化。而在其另一項實驗中觀察比較了正常子宮內膜細胞與子宮內膜癌細胞，實驗中發現子宮內膜癌組織DC 中MHC-Ⅱ、CD80、CD86、CD40、CD54等分子的表達均顯著低于正常子宮內膜組織，導致了子宮內膜癌中DC呈遞抗原能力減弱，導致了腫瘤逃逸，同時子宮內膜DC 的凋亡率高于正常子宮內膜組織，DC數量減少，引起抗原攝取、呈遞能力減弱。

3 DC疫苗的分類及其誘導的子宮內膜癌的免疫反應

目前常用的DC疫苗制備有四種[6-8]，包括：（1）將腫瘤多肽類抗原負載DC細胞，致敏DC可以激活T淋巴細胞，產生免疫應答；（2）細胞類抗原致敏DC，引發一系列免疫反應；（3）腫瘤RNA負載DC，目前有研究證明mRNA負載DC能誘導淋巴細胞產生殺傷癌細胞的CTL；（4）將編碼細胞因子的基因導入DC細胞，產生免疫活性。

馬靜[9]等實驗研究顯示DC疫苗可以在體外環境下誘導同種異體T淋巴細胞增殖，并且具有對子宮內膜癌Ishikawa細胞殺傷作用，表明此致敏DC可以進行抗原提呈，激發免疫反應，可以自分泌或者刺激淋巴細胞分泌INF-γ和IL-12，進而發揮抗腫瘤機制；同時實驗結果表明DC疫苗對腫瘤細胞的免疫殺傷作用優于單純DC、免疫增強劑以及普通疫苗。同時DC疫苗體外誘導的TCTL具有特異性，在此實驗中，作者將卵巢癌SK-OV-3細胞及肝癌SMMC-7721作為對照，比較DC疫苗對三種癌細胞的殺傷能力，結果顯示DC疫苗誘導的CTL對子宮內膜癌Ishikawa細胞殺傷能力明顯強于另外兩種細胞。這項結果與Wang等利用致敏DC能特異性殺傷肝癌細胞SMMC-7721結果一致。

4 展 望

研究表明DC疫苗在免疫治療中已占據重要地位，可以推測DC疫苗將來會在子宮內膜癌的預防及治療上有著關鍵的作用。但是DC疫苗目前臨床研究時間少，還有很多亟待解決，諸如疫苗的質控、注射量、注射間隔時間、適用人群等。相信隨著研究的進一步深入，DC疫苗的臨床應用會越來越完善，必有一天DC疫苗成為惡性腫瘤的重要治療措施之一。