生酮飲食干預2型糖尿病中國專家共識(2019年版)

江 波, 鄒大進, 馬向華, 成興波, 魯 燕, 陳莉明, 保志軍,徐向進, 孫 萍, 唐 偉, 賴曉陽0, 陸衛平, 賈平平, 郭增清,朱翠鳳, 李增寧, 張片紅, 鄭錦峰, 陳 潔, 陳秋霞,翁 敏, 趙綺華, 劉建萍0, 陳春霞, 楊柳青

(1. 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院, 北京, 100038; 2. 海軍軍醫大學長海醫院, 上海, 200433;3. 江蘇省人民醫院, 江蘇 南京, 210029; 4. 蘇州大學附屬第一醫院, 江蘇 蘇州, 215006;5. 天津醫科大學代謝病醫院, 天津, 300070; 6. 復旦大學附屬華東醫院, 上海, 200040;7. 南京軍區福州總醫院, 福建 福州, 350025; 8. 山西醫科大學第一醫院, 山西 太原, 030001;9. 江蘇省省級機關醫院, 江蘇 南京, 210024; 10. 南昌大學第二附屬醫院, 江西 南昌, 330000;11. 江蘇省淮安市第一人民醫院, 江蘇 淮安, 223300; 12. 福建省腫瘤醫院, 福建 福州, 350108;13. 南方醫科大學深圳醫院, 廣東 深圳, 518110; 14. 河北醫科大學附屬第一醫院, 河北 石家莊, 050011;15. 浙江大學醫學院附屬第二醫院, 浙江 杭州, 310009; 16. 解放軍東部戰區總醫院, 江蘇 南京, 210002;17. 浙江省衢州市柯城人民醫院, 浙江 衢州, 324000; 18. 昆明醫科大學第一附屬醫院, 云南 昆明, 650032;19. 江蘇省蘇北人民醫院, 江蘇 揚州, 225001)

1 中國2型糖尿病流行病學現狀

近年來，中國的糖尿病患病率不斷攀升，截至2013年，中國18歲及以上人群糖尿病患病率已達10.4%[1], 即13.8億人口中有1.4億糖尿病患者，位居全球第一，且仍有63%的糖尿病患者未得到確診。

中國糖尿病患者的主要發病風險因素為肥胖、遺傳、飲食和體力活動減少等，與其他國家地區類似，但妊娠合并糖尿病及青年糖尿病患病者日漸增多，且血糖控制更差。超重和肥胖人群的糖尿病患病風險顯著增加，肥胖人群糖尿病患病率升高了2倍。2013年根據體質量指數(BMI)分層顯示，中國BMI<25 kg/m2者糖尿病患病率為7.8%, BMI為25～<30 kg/m2者患病率為15.4%, BMI≥30 kg/m2者患病率為21.2%[2]。

與歐美白種人群相比，包括中國人在內的東亞2型糖尿病人群具有以下特點: 患者餐后血糖升高更顯著，胰島素分泌代償功能更差[3-4]。

2 2型糖尿病的臨床特征

根據世界衛生組織(WHO)1999年的糖尿病病因學分型體系，可將糖尿病分為4個大類，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病(GDM)。

一項發表在TheLancetDiabetes&Endocrinology的最新研究中，研究者根據患者的BMI、糖尿病診斷年齡、糖化血紅蛋白(HbA1C)、β細胞功能、胰島素抵抗和糖尿病相關抗體的存在與否等6項指標將患者進行分類，比較了患者的疾病進展、并發癥和治療情況，最終確定了5種不同形式的糖尿病: ① 嚴重的自身免疫性糖尿病(相當于1999年WHO的糖尿病病因學分型體系的1型糖尿病)，特點為胰島素缺乏癥和自身抗體的存在; ② 嚴重的缺乏胰島素的糖尿病，特點為年齡較小、胰島素缺乏、代謝控制不良和最高的視網膜疾病風險，但沒有自身抗體; ③ 嚴重的胰島素抵抗性糖尿病，特點為嚴重的胰島素抵抗和較高的腎病風險; ④ 輕度肥胖相關糖尿病，在肥胖個體中最常見; ⑤ 輕度年齡相關糖尿病，在老年人中最常見[5]。這種新的分型體系顯示, 2/3的成人糖尿病都與肥胖相關。

2型糖尿病的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降(胰島素抵抗)伴隨胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少(或相對減少)[2]。其中，肥胖的2型糖尿病患者的胰島素抵抗更加明顯，且往往合并其他代謝紊亂，如高血脂、高尿酸等，對于此類患者的血糖綜合管理，應包括降血糖、降血壓、調節血脂、抗血小板、控制體質量和改善生活方式等。對于體質量的管理，特別是減脂，尤為重要。

3 2型糖尿病干預的重要性

2型糖尿病患者長期的高血糖狀態會導致全身大血管、微血管病變，累及心臟、腎臟、腦等器官，導致糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、卒中、心血管疾病、糖尿病神經病變等并發癥。其中，糖尿病腎病為終末期腎臟疾病的首要原因，糖尿病視網膜病變為成人失明的首要原因，糖尿病神經病變為非外傷性遠端截肢的首要原因，糖尿病患者的心血管死亡率和卒中發生率均較正常人增加2～4倍。

糖尿病并發癥不僅危害患者的健康，也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，占用了大量的醫療資源。研究[6]表明，中國81.00%的糖尿病相關醫療費被用來治療各種并發癥, 2型糖尿病合并微血管、大血管病變及同時合并兩種病變的患者的年直接醫療費用分別是無并發癥組的3.18倍、4.13倍和10.35倍。因此，針對糖尿病患者進行干預，早發現、早治療、早達標、延緩疾病的進展十分必要。

糖尿病緩解臨床試驗(DiRECT)是首個證實通過飲食和生活方式干預可實現2型糖尿病緩解并以此作為主要終點的隨機試驗。研究人群為20～65歲，過去6年內被診斷2型糖尿病的患者。研究結果顯示，隨訪12個月時, 24.0%的干預組患者體質量下降≥15.0 kg, 而對照組未觀察到體質量下降超過15.0 kg的患者；干預組平均體質量下降10.0 kg, 對照組下降1.0 kg(P<0.0001)。基于干預組體質量下降更為顯著，其糖尿病緩解率達到46.0%, 而對照組糖尿病緩解率僅4.0%。試驗終點時，有22.0%參與者恢復到非糖尿病狀態，停止服用抗糖尿病藥物[7]。該研究進一步證實，對2型糖尿病早期患者進行專業指導下的規范化體質量管理非常重要。

4 飲食干預和運動是2型糖尿病的首選干預方式

流行病學研究[8-9]表明，肥胖、高熱量飲食、體力活動不足是2型糖尿病的主要環境因素。多項隨機對照研究[10-11]顯示，進行飲食干預和增加日常活動量能夠大幅降低2型糖尿病發生風險，有效減輕體質量，降低心血管死亡和全因死亡風險。通過對糖耐量異常(IGT)患者進行生活方式的干預，能夠有效降低其進展為2型糖尿病的風險，是針對2型糖尿病高危人群首選的干預方式，但目前中國人群對于體力活動和其他健康生活行為的干預仍不足[12]。

《中國2型糖尿病膳食指南》[13]提出，糖尿病患者的飲食要遵循平衡膳食的原則，在控制總能量的前提下調整飲食結構，滿足機體對各種營養素的需求，并達到平穩控糖、降低血糖波動、預防糖尿病并發癥的目的。糖尿病患者的運動應以中等強度、有氧運動為主，至少3次/周，不少于20 min/次。目前，適用于糖尿病患者的膳食模式主要包括[14]: ① 低血糖指數膳食(LGI): 以低血糖指數食物(血糖指數≤55)為主的膳食結構。常見的低血糖指數食物有紫米、糯米、黃豆、燕麥、干小麥粉等。② 低碳水化合物膳食(LCD): 指碳水化合物的量小于日常熱量攝入總量的40.0%的膳食結構。通過減少碳水化合物攝入，從而降低葡萄糖代謝，并相應增加脂肪與蛋白質消耗。③ 地中海膳食(MED): 20世紀60年代由Ancel Keys首次提出，是地中海地區居民所特有的膳食模式。富含豐富的蔬菜、水果、全谷食物、堅果等植物性食物，提倡適量攝入魚類、禽類制品，少量攝入紅肉、加工肉、甜食及乳制品，餐間適量飲用紅酒。

5 生酮飲食

5.1 生酮飲食的歷史沿革

生酮飲食是一種以高脂肪、低碳水化合物為主，輔以適量蛋白質和其他營養素的飲食方案。這一概念由美國醫師Wilder[15]在1921年首次提出，他利用生酮飲食使機體產生酮體模擬饑餓狀態，以替代針對癲癇的饑餓療法，隨后這種飲食被廣泛應用于癲癇的治療中。經過多年的研究和應用，生酮飲食已發展出4種主要的模式，即經典生酮飲食(KD)、改良阿特金斯飲食(MAD)、中鏈甘油三酯飲食(MCT)與低血糖指數治療(LGIT)[16-19]。隨著研究的不斷深入，其應用領域也不斷擴大，目前已用于肥胖、2型糖尿病、腫瘤、自閉癥、帕金森病、阿爾茲海默病、多囊卵巢綜合征、腦脊髓損傷等多種疾病的治療中。

5.2 營養性酮癥和糖尿病性酮癥

營養性酮癥是指人體在極度饑餓或極少碳水攝入的情況下，肝臟將適量脂肪轉化為酮體后釋放入血液的一種狀態。此時血液中的酮體控制在0.5～3.0 mmol/L, 通常伴隨著血糖的降低，而血液pH值正常，無酸中毒癥狀。

糖尿病性酮癥是一種嚴重的病理性狀態。由于胰島素的相對或絕對不足，拮抗胰島素的因素增多，患者血糖升高，大量的脂肪分解為酮體并釋放到血液中，患者出現高血糖、高血酮、高尿酮，水、電解質紊亂，酸堿失衡。因為酮體本身偏酸性，血酮大幅度升高會導致嚴重的酸中毒，甚至威脅生命。此時血酮濃度通常>3.0 mmol/L[2]。

5.3 生酮飲食治療2型糖尿病的理論依據

5.3.1 低碳水化合物攝入與血糖下降，血糖波動減少: 碳水化合物在人體內消化后，主要以葡萄糖的形式被吸收，具有直接升高血糖的作用。減少碳水化合物的攝入可通過調節肝糖原的分解速率影響糖的基礎代謝，從而降低血糖指標[20]。美國糖尿病協會(ADA)[21]也建議將限制碳水化合物的攝入作為糖尿病治療的組成部分。生酮飲食中強調嚴格限制碳水化合物的攝入，減少了腸道單糖的吸收，從而降低了血糖水平，減少了血糖的波動。

5.3.2 反饋性胰島素水平下降: 低碳水化合物導致血糖水平的下降，隨之帶來反饋性胰島素的波動減少、峰值和曲線下面積的減少[22]。

5.3.3 胰島素受體敏感性改變: 生酮減脂過程中，既保證基礎營養素供給，又保持能量負平衡，攝入小于消耗，飲食調整過程中，配合適當運動，尤其是抗阻運動，能夠增加胰島素敏感性。實驗[23]證實低碳水化合物飲食能夠有效改善胰島素/葡萄糖比例，使胰島素敏感性得到改善。

5.3.4 胰島素生長因子-1(IGF-1)水平下降: 多項研究[24-26]表明，在進行生酮治療過程中，患者血清IGF-1水平降低，而阻斷IGF-1活性、促進其凋亡的胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)、IGFBP-3等結合蛋白的水平顯著升高。

5.3.5 其他代謝綜合征的干預證據: 肥胖與血脂異常的發病率增加密切相關，體內多余的脂肪組織蓄積導致炎癥反應，上調游離脂肪酸釋放入血，從而增加三酰甘油水平，對于伴有胰島素抵抗的2型糖尿病患者尤甚。富含高能量、高脂肪以及高果糖的飲食結構是導致人肝內三酰甘油含量增加的重要原因，而流行病學研究[27-28]表明，低碳水化合物飲食可以改善心血管危險因素，尤其對血漿脂類如三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及高密度脂蛋白膽固醇有顯著改善。

6 生酮飲食治療2型糖尿病的臨床研究

生酮飲食作為一種新的2型糖尿病治療方法，已開展了大量的臨床研究。Saslow LR等[29]一項隨機對照研究將生酮飲食與中碳水-限制卡路里-低脂飲食(MCCR)對比，發現生酮飲食可降低2型糖尿病患者的HbA1C水平、體質量、糖尿病相關藥物使用量。其另一項隨機對照試驗[30]將生酮飲食與ADA建議的飲食方式對比，發現生酮飲食可明顯降低2型糖尿病患者HbA1C、甘油三酯及體質量水平。西班牙的一項多中心隨機臨床試驗[31]證實，與低熱量飲食比較，生酮飲食能有效改善2型糖尿病患者的血糖控制，降低其體質量，且具有良好的安全性和耐受性。Partsalaki I等[32]研究表明，生酮飲食能有效降低體質量，減小腰圍，改善患者的空腹胰島素水平和胰島素抵抗。E. Myette-Cote等[33]的一項隨機交叉研究證實，生酮飲可以迅速穩定2型糖尿病患者的血糖，減少血糖波動，顯著改善患者的血糖控制和空腹胰島素水平。在生酮飲食的基礎上增加餐后步行則能夠進一步改善血糖控制。朱兵等[34]采用以生酮飲食和運動相結合的綜合治療方案治療2型糖尿病患者，結果顯示，患者體質量、甘油三酯、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1C均明顯下降；同時，在治療過程中，許多糖尿病患者的其他癥狀，如失眠、畏寒、便秘、皮膚瘙癢、四肢麻木、視力減退、脂肪肝、高血壓、心臟功能減退等癥狀均消失或得到明顯改善。

7 生酮飲食干預2型糖尿病的專家意見

7.1 適應證和禁忌證

① 適應證: 年齡18～65周歲，超重或肥胖(BMI>24 kg/m2), 體脂率高于同齡正常標準，肝、腎功能正常，無嚴重糖尿病慢性并發癥的2型糖尿病患者。

② 禁忌證: 禁忌證又分為代謝禁忌與一般狀況禁忌。

代謝禁忌: 1型糖尿病、妊娠糖尿病、肉毒堿缺乏癥、肉毒堿棕櫚酰基轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥、肉毒堿轉移酶Ⅱ缺乏癥、脂肪酸β-氧化缺乏癥、中鏈酰基脫氫酶缺乏癥、長鏈酰基脫氫酶缺乏癥、短鏈酰基脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥、中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥、卟啉病。

一般狀況禁忌: 重要生命器官(心、肝、肺、腎等)功能嚴重障礙患者、胰腺炎病史、活動性膽囊疾病、中重度肝功能損害、頻發痛風、脂肪消化障礙、腎衰病史、懷孕和哺乳、正在感染或者體質非常差、不能配合的患者。

7.2 干預方式

7.2.1 生酮飲食的結構[35-36]:

① 凈碳水化合物(除外膳食纖維): 小于100 g/d。

② 蛋白質: 1 g/(kg·d)。

③ 脂肪: 除碳水化合物、蛋白質來源外，其他能量需求全部以脂肪給予，總能量參照基礎代謝率給予。對于脂肪攝入，應該從富含ω-3的食物中獲得脂肪，如三文魚、金槍魚、秋刀魚、沙丁魚等；攝入含單不飽和脂肪酸較高的食物，如鱷梨(牛油果)、橄欖油。

④ 膳食纖維: 每日推薦給予30 g膳食纖維，早、晚各15 g。

⑤ 每天不少于2 000 mL的飲水量。

⑥ 每日補充適量維生素和微量元素。

⑦ 每天保持適量運動。實際應用時，可根據患者血糖、血脂和血酮水平、氮平衡、耐受性等情況進行個體化動態調整。以減脂增肌為目標，建議輔助無氧抗阻運動為主，不推薦大量、超負荷的有氧運動。由靜到動，由穩定到不穩定，由不使用器械到使用器械，循序漸進，以自我感覺尚輕松為標準。運動時間逐步延長, 10～20 min/組為宜, 1～2組/d即可。

7.2.2 干預時長: 生酮減脂一般分為3個階段，內容如下:

① 營養干預的第一階段——啟動脂肪分解階段(即“啟動期”)

在啟動期，主要是通過合理的飲食調整(生酮飲食)、適度的運動和重塑健康生活方式，加上專業營養師的全程跟蹤指導服務，使受干預人群啟動自身脂肪分解機能，消耗體內堆積的脂肪，達到減脂、減重的目的。啟動期一般為2～12周，考慮到較長時間低碳水飲食對人體的影響，超過12周未達到目標的可以暫停幾周，采取過渡期飲食模式再重新啟動。

② 營養干預的第二階段——減重過渡階段(即“減重期”)

在減重期，受干預人群基本達到或達到減重目標后，逐步由啟動期飲食向正常飲食過渡的階段。在此階段由營養師向患者傳授體質量維持的方法及注意要點，為防止體質量反彈做好準備。在此階段逐步增加碳水化合物的供給，可以顯著減少腹痛、腹瀉等的發生。

③ 營養干預的第三階段——體質量維持階段(即“維持期”)

維持期是受干預人群完成減重過渡期后，進入體質量控制、維持的階段。通過定期的回訪觀察患者體質量維持的情況，指導患者飲食和生活方式，防止體質量反彈。在整個過程中，減脂的2型糖尿病患者需要監測血糖及其他代謝指標情況，及時調整藥物治療方案。

生酮減脂任意一個階段，如果出現或患者難以耐受、出現肝腎功能改變、高尿酸血癥則為終止事件，終止后可以切換為過渡期飲食繼續觀察，或停止干預恢復正常飲食。

7.3 2型糖尿病患者生酮飲食中降糖、降脂等藥物的停藥/減量時機

2型糖尿病患者在生酮干預的過程中，隨著良好生活方式的建立，一般會出現血糖下降，控制良好的情況，可以根據患者的血糖的情況調整降糖藥的方案和劑量，甚至停用降糖藥物。隨著體質量、體脂率的下降，血壓、血脂、尿酸等代謝指標也會有獲益，可根據檢測指標調整相關藥物。

7.4 基線評估與隨訪

在實施生酮飲食前，需先對患者進行基線評估，內容包括: ① 測量腰腹圍、三頭肌皮褶厚度、血壓，做人體成分分析、眼底照相、感覺閾值測定、骨密度測定等; ② 檢查肝、膽、胰及脾B超、卵巢附件超聲(女性)，化驗血常規、血糖、血脂、肝腎功能、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、C肽、甲狀腺功能等; ③ 詢問家族史、藥物史、吸煙史、疾病史、飲食、運動習慣等。

肥胖的2型糖尿病患者常合并脂肪肝、肝功能異常和高尿酸血癥，必要時需要先給予對癥治療，待肝功能、尿酸恢復或接近正常后再啟動生酮飲食。生酮飲食可以使患者的尿酸進一步升高，誘發痛風，合并痛風的2型糖尿病患者需在進行充分評估后，謹慎決定是否進行生酮飲食治療。

開始實施生酮飲食后，需進行如下隨訪: 每周進行1 h的交流，與專業人員交流主觀感受，包括食欲、不適癥狀等，以便及時調整飲食方案。開始生酮飲食時，可以每日通過血酮儀檢測血酮或者尿酮試紙檢測尿酮來評估酮體的產生狀況，減脂過程穩定后逐漸過渡到每周1～2次。并根據患者的血糖控制情況決定血糖監測的頻率，維持血糖、血酮二者比值(G/K)=1為理想狀態，并根據血糖情況調整降糖藥物方案或劑量。每1～2周進行人體成分測量，每月檢測患者的肝腎功能、血脂、血清胰島素水平等。

7.5 療效評價

① 較干預前體質量下降明顯，達到預期體質量。

② 體脂率達標，正常男性20.0%以內，女性28.0%以內。

③ 內臟脂肪達標，低于80.0 cm2。

④ 腰圍更接近正常值，男性≤85.0 cm，女性≤80.0 cm。

⑤ 減重過程中盡可能保證肌肉量不下降太多，不超過體質量下降總數的10.0%。

⑥ 找到自己體質量調定點，學會管理體質量。

⑦ 更穩定的血糖。

⑧ 盡可能減少相關藥物劑量或種類。

⑨ 其他代謝綜合征指標改善。

7.6 不良反應及對策

生酮飲食有一些潛在的不良反應，這些不良反應大多是臨時的，當身體適應使用酮體替代葡萄糖作為主要燃料后可以自然消失。患者在生酮飲食期間產生的不良反應如下:

① 低血糖反應: 限制碳水化合物后4～7 d后，部分減脂會出現虛弱、心慌、心悸、出冷汗等低血糖現象。生酮治療1周后，這些現象一般將會自行消失。

必要時監測血糖，患者血糖>3.9 mmol/L, 無癥狀時可以不處理。如有典型低血糖癥狀(昏睡、出汗、全身乏力、面色蒼白等)，且血糖<3.9 mmol/L, 可給予對癥處理[2]。同時，調整患者生酮飲食的方式，使用柔性生酮飲食，逐步減少患者飲食中的碳水化合物比例，最終達到生酮飲食的低碳水化合物要求，可顯著降低上述現象的發生。

② 饑餓感: 在機體轉換為以酮體為主要能量來源的過程中，出現饑餓感是正常現象。隨著時間的推移，機體逐步適應酮癥狀態后，饑餓感會逐步消失，這一過程需要一至數周。

③ 面色潮紅和心率加快: 在生酮的第1周，少數患者會反饋出現面色潮紅和心率加快，可能原因為低血糖、酮體產生，或輕度的酸中毒表現。及時監測血糖，確認血糖的水平，若出現低血糖，處理方法同上。囑患者多飲水、飲用蘇打水進行糾正。一般情況下無需就醫,0.5 h左右可緩解。

④ 皮膚瘙癢與風疹: 呼吸道、皮膚和泌尿道是酮體排出體外的3個重要途徑。少數敏感的患者對外排的酮體皮膚過敏，產生瘙癢和風疹等過敏現象[37], 建議減脂者每天洗澡2次，用弱堿性沐浴露洗澡, 1～2周后即可緩解，必要時降低生酮飲食的脂肪比例，減少酮體的產生。

⑤ 便秘: 生酮療法是一個低纖維、低渣飲食療法，便秘是一種常見臨床癥狀。便秘也有可能與礦物質如鎂缺乏或脫水相關。可以使用促進腸道蠕動的藥物，如應用枸櫞酸莫沙必利、補充鎂劑、補充膳食纖維等來解決。

8 展 望

飲食干預是針對2型糖尿病最簡單、最有效、最經濟的首選干預方式，是2型糖尿病治療中貫穿全程的基石。目前已有多項研究證實，針對2型糖尿病患者進行生酮飲食可有效減輕體質量、降低血糖、減少血糖波動、改善胰島素抵抗、改善代謝指標、改善生活質量。隨著相關研究的不斷深入和臨床應用經驗的不斷豐富，生酮飲食療法在2型糖尿病的治療方面將擁有廣闊的應用前景。