中藥注射劑不良反應(yīng)與安全性評(píng)價(jià)研究

武曉紅

（山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西太原030024）

自20世紀(jì)50年代開始，我國(guó)中醫(yī)藥工作者在中藥注射劑藥材提取、純化及配制等方面均取得重大突破，其適應(yīng)范圍已囊括婦科、外科、內(nèi)科、骨科及兒科等各個(gè)方面。與傳統(tǒng)中藥湯劑相比較，中藥注射劑既保留了傳統(tǒng)中藥辨證施治的特點(diǎn)，又有效結(jié)合了注射劑作用迅速、療效確切等優(yōu)勢(shì)［1］。但值得注意的是，中藥方劑為復(fù)方，所含藥品種類繁多，致使其制備工藝較西藥更為復(fù)雜，質(zhì)量欠穩(wěn)定。并且，部分注射劑還存在雜質(zhì)較多、易沉淀等問題，在臨床使用過程潛在危險(xiǎn)因素較多［2-3］。近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)問題頻發(fā)，例如“茵梔黃注射液事件”“雙黃連注射液事件”，其安全性問題已成為業(yè)界及社會(huì)重點(diǎn)討論話題。

1 中藥注射劑不良反應(yīng)常見類型及藥品品種

在市面流通的中藥注射劑中，幾乎都出現(xiàn)過不良反應(yīng)，部分藥品甚至相當(dāng)嚴(yán)重。在目前所知中藥注射劑不良反應(yīng)中，一般不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)、過敏性休克、心悸、皮疹等類型較為常見；嚴(yán)重報(bào)告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。

報(bào)告數(shù)量排名前五名的藥品分別是：清開靈注射劑、參麥注射劑、血塞通注射劑、雙黃連注射劑、銀杏葉提取物注射劑；中藥注射劑報(bào)告數(shù)量排名居前的類別是理血?jiǎng)⒀a(bǔ)益劑、開竅劑、清熱劑、解表劑、祛痰劑，共占中藥注射劑總體報(bào)告的 97.0%。

2 不良反應(yīng)原因分析

2.1 成分復(fù)雜

中藥飲片所包含成分包括生物堿、鞣質(zhì)、木脂素、蛋白質(zhì)、多肽及色素等，其中，蛋白質(zhì)和鞣質(zhì)屬于制敏物質(zhì)。另外，部分植物藥中含有高致敏性的綠原酸，例如，金銀花、魚腥草及梔子等清熱解毒中藥注射劑。相關(guān)報(bào)道指出，雙黃連注射液不良反應(yīng)發(fā)生與其主要成分金銀花中的綠原酸和異綠原酸密切相關(guān)，該成分具有較強(qiáng)抗菌、抗病毒活性，但也具有致敏作用，可誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，是過敏反應(yīng)的主要原因之一［4-7］。在部分動(dòng)物類藥材中，例如水牛角、蝮蛇及羚羊角等，含有大分子化合物和異性蛋白質(zhì)等具有抗原性物質(zhì)，也是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的常見原因之一［8］。

2.2 組方特性及生產(chǎn)工藝差異

在我國(guó)現(xiàn)有的中藥注射劑中，有50種以上屬于復(fù)方制劑，部分組方所含中藥高達(dá)數(shù)十種。由于中藥組方化學(xué)成分復(fù)雜，配伍過程中還可能產(chǎn)生新的化合物和不溶性微粒，產(chǎn)生不良反應(yīng)概率更高。在不同廠家生產(chǎn)過程中，由于水平及工藝差距，所制造的中藥注射劑質(zhì)量也有差距。在生產(chǎn)時(shí)，為進(jìn)一步提高澄明度、穩(wěn)定性及有效成分的溶解度，會(huì)在組方基礎(chǔ)上加入穩(wěn)定劑、助溶劑、抗氧劑及局部疼痛減輕劑等，這些輔助成分的加入，也會(huì)成為導(dǎo)致過敏反應(yīng)的重要原因［9-10］。

2.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一

在現(xiàn)行中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，多局限于對(duì)單一成分進(jìn)行控制，部分中藥注射劑甚至未被《中國(guó)藥典》收載，僅僅停留在省市級(jí)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)［11］。應(yīng)增加對(duì)多種成分、致敏成分及有毒成分的控制，提高重要注射劑標(biāo)準(zhǔn)控制。

2.4 臨床不合理使用

中藥注射劑總體報(bào)告排名前20位藥品（占全年中藥注射劑報(bào)告87.6%）合并用藥情況進(jìn)行分析，其總體報(bào)告涉及合并用藥占43.4%，嚴(yán)重報(bào)告涉及合并用藥占56.5%，以上數(shù)據(jù)提示單獨(dú)或聯(lián)合其他藥品使用中藥注射劑均可出現(xiàn)不良事件，合并用藥可能加大中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 其 他

由于中藥注射劑本身不穩(wěn)定，在轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存過程中，極易因溫度、光照或理化反應(yīng)等而形成不溶性微粒，誘發(fā)不良反應(yīng)。另外，在臨床應(yīng)用過程中，由于適應(yīng)證、禁忌證相對(duì)缺乏，極易出現(xiàn)無(wú)指征用藥、盲目用藥或溶媒不當(dāng)?shù)葐栴}。最后，由于病人個(gè)體之間的差異，對(duì)過敏性體質(zhì)患者而言，較易在使用中藥注射劑后合并不良反應(yīng)。研究指出，過敏體質(zhì)患者不良反應(yīng)發(fā)生率占中藥注射劑所致不良反應(yīng)比例的 25%［12-13］。

3 中藥注射劑安全使用

3.1 重視說明書及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

首先，國(guó)家相關(guān)部門應(yīng)對(duì)中藥注射劑、說明書等嚴(yán)格審批，細(xì)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)際應(yīng)用過程中，要嚴(yán)格參照說明書推薦劑量、給藥速度、調(diào)配要求等進(jìn)行操作，不可隨意超說明書使用，例如，兒童滴速控制在20～40滴/min，成人40～60滴/min另外，若患者需要長(zhǎng)時(shí)間使用中藥注射劑，在療程間應(yīng)設(shè)置一定間隔時(shí)間［14］。

3.2 辨證用藥、合理用藥

雖然中藥注射劑形式上已接近西藥，但在使用過程中，應(yīng)該遵循中醫(yī)用藥原則，辨證用藥，禁止超主治功能用藥。在用藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史、家族史及用藥史，存在過敏史者改用口服制劑等。若需要與其他藥品聯(lián)合使用，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮間隔時(shí)間、藥物相互作用等問題。

3.3 謹(jǐn)慎選擇用藥途徑

在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)首選口服中藥制劑，其次為肌肉注射制劑，謹(jǐn)慎選用靜脈注射或滴注給藥；在靜脈滴注過程中應(yīng)加強(qiáng)訪視，若有不良反應(yīng)發(fā)生應(yīng)立即停止使用，癥狀較重者應(yīng)立即通知值班醫(yī)師進(jìn)行救治；聯(lián)合使用其他藥品的同時(shí)兩部液體之間需要沖管。

3.4 其 他

對(duì)老年人、肝腎功能不全或兒童等特殊人群，在初次使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)慎重，加強(qiáng)回訪頻率。另外，在進(jìn)行注射前，應(yīng)仔細(xì)檢查藥物包裝、外觀質(zhì)量，若有破損、滲漏或沉淀等情況，應(yīng)立即更換。在用藥的前30 min內(nèi)，變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)的可能性極快，應(yīng)嚴(yán)密觀察，若有異常立即實(shí)施救治。

4 展望

中藥注射劑的面世，為臨床治療疾病提供了更多選擇和可能性，可更好豐富臨床治療手段，為患者提供更優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。但是，中藥注射劑由于自身屬性特殊，其不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，致使其社會(huì)評(píng)價(jià)及應(yīng)用價(jià)值均有所限制。因此，應(yīng)進(jìn)一步納入綜合干預(yù)手段，充分考慮潛在風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全合理使用打下良好基礎(chǔ)。