腹腔化學治療用于盆腔和腹腔惡性腫瘤的進展

余敏華 殷 霞 狄 文

晚期盆腔和腹腔惡性腫瘤往往會發生腹腔內廣泛轉移和惡性腹水，除手術治療外，全身靜脈化學治療（以下簡稱化療）是主要的治療手段之一，但臨床效果不理想，原因為靜脈化療藥物不能直接作用于腹腔游離癌細胞（intraperitoneal free cancer cells，IFCCs），且種植于腹膜表面的微小癌灶缺乏新生血管，難以形成有效的藥物濃度環境。腹腔化療將化療藥物灌注于腹腔，直接作用于腹腔腫瘤細胞，具有一定的藥物代謝動力學優勢，成為臨床治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方法之一。

1 腹腔化療在惡性腫瘤中的應用

1955年 Weisberger等［1］首次報道應用氮芥腹腔化療治療卵巢癌引起的惡性腹水取得良好的療效，盡管當時缺乏藥物代謝動力學的數據，但其認為良好的療效是由高濃度局部化療藥物直接作用于腫瘤細胞所致。Sugarbaker［2］研究發現，盆腔和腹腔惡性腫瘤的復發可能與術后腹腔內殘余的微小病灶有關。盆腔和腹腔內腫瘤浸潤生長，穿透漿膜后，癌細胞直接脫落于腹腔，形成IFCCs；此外，手術過程中的血管斷扎、淋巴結清掃等操作也可能導致血管、淋巴管中的癌細胞進入腹腔［3］。因此，IFCCs陽性的患者術后易發生腹膜轉移，且預后差。多項大樣本臨床研究［4-8］證實，IFCCs是導致胃癌、結直腸癌和卵巢癌患者預后較差的因素之一。美國國立衛生研究院的學者對腹腔化療進行了系統的研究評估，證實了腹腔內給予化療藥物具有的藥物代謝動力學優勢［9］。腹腔化療可在腫瘤灶局部形成較高的藥物濃度，化療藥物主要經門靜脈吸收入肝臟，部分被肝臟首過效應所代謝，僅有少量藥物經肝靜脈進入體循環，具有一定的藥物代謝動力學優勢。這些藥物代謝動力學特征使腹腔化療能保持腹腔、門靜脈和肝臟內較高的藥物濃度，有利于預防和治療惡性腫瘤術后發生的腹腔內復發和肝轉移；同時體循環內藥物濃度極低，可減少藥物對體循環的毒副反應，從而改善臨床治療效果。

基于腹腔化療的藥物代謝動力學優勢，研究［10］認為，術中或術后早期應用腹腔化療能夠有效防止腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）后殘留的腫瘤細胞在腹腔臟器表面或腹膜表面種植，殺滅已存在的微小轉移灶，有效控制癌性腹水的增多，延緩病情的發展。在胃癌和結直腸癌的治療中，Elias等［11］研究發現，腹腔化療組和靜脈化療組患者的術后1年生存率分別為80%和89%；而Mahteme等［12］的研究結果顯示，腹腔化療組患者術后1年生存率（71%）顯著高于靜脈化療組（44%）。消化道惡性腫瘤患者術后應用腹腔化療能否提高其1年生存率尚無定論，但多項臨床試驗［11-14］結果顯示，腹腔化療可顯著提高患者3年生存率（腹腔化療組為32%～74%，靜脈化療組為5%～35%）和5年生存率（腹腔化療組為20%～33%，靜脈化療組為4%～5%）；腹腔化療組患者術后平均生存時間為25～46個月，靜脈化療組僅為14～30個月。

2 腹腔化療在卵巢癌中的應用

卵巢癌作為致死率首位的婦科惡性腫瘤，其病死率居女性惡性腫瘤第5位，患者5年生存率僅約40%［15］。由于缺乏典型的臨床表現和早期診斷方法，70%～80%的卵巢癌患者就診時已屬中晚期。卵巢癌的主要治療方法為CRS聯合術后靜脈化療。卵巢癌以上皮性癌最為常見，其一線靜脈化療藥物以鉑類聯合紫杉醇為主。卵巢癌對鉑類藥物屬中度敏感，鉑類聯合紫杉醇的靜脈化療方案的治療有效率可達70%以上。對于晚期卵巢癌患者，滿意的CRS是影響其預后的重要因素之一，但CRS術后殘余腫瘤直徑＜1 cm者的術后復發率仍＞50%，尤其是發生腹腔轉移的患者，一旦腫瘤復發，其侵襲性增強，易對化療產生耐藥，預后不佳。基于卵巢癌主要局限于盆腔和腹腔內種植轉移這一生物學特性，學者們開始研究應用腹腔化療治療卵巢癌的有效性。

美國婦科腫瘤專業學組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的多項臨床試驗結果表明，腹腔化療聯合靜脈化療用于晚期卵巢癌一線化療具有一定優勢。GOG172臨床試驗對429例Ⅲ期卵巢癌患者術后分別行紫杉醇聯合順鉑靜脈化療（IV組）、紫杉醇靜脈化療聯合順鉑腹腔化療（IV聯合IP組），結果顯示，IV組和IV聯合IP組患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為18.3和23.8個月（P＝0.05），平均總生存期（overall survival，OS）分別為49.7和65.6個月（P＝0.03）［16］。對 GOG172臨床試驗的Ⅲ期卵巢癌患者進行10年的隨訪分析，患者OS為110個月，接受腹腔化療的患者無殘余病灶［17］。另一項研究［18］結果也表明，每個周期的腹腔化療都使患者生存得以改善。同樣的試驗結果見于Markman等［19］的一項有523例患者參與的多中心Ⅲ期臨床試驗，靜脈化療組和腹腔化療聯合靜脈化療組患者的PFS分別為22和28個月（P＝0.01），OS分別為52和63個月（P＝0.05）。由此可見，腹腔化療的應用可顯著延長晚期卵巢癌患者的生存時間，延緩疾病的進展。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦靜脈化療聯合腹腔化療為晚期卵巢癌一線化療的可選方案。

3 腹腔化療的適應證

腹腔化療對盆腔和腹腔惡性腫瘤的療效顯著，但并非所有患者均適合腹腔化療。研究［20］發現，≥75歲的患者行腹腔化療后的不良反應（如腸梗阻、腹腔內積血等）發生率為78%，顯著高于＜75歲的患者（35%，P＜0.05）；其中≥75歲的患者3或4級的嚴重不良反應發生率為56%，顯著高于＜75歲的患者（16%，P＜0.05）。Pavlov等［21］的研究發現，腹腔化療的療效亦可能與腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）有關，PCI≤12的患者生存時間顯著長于PCI＞12的患者（P＜0.01）。雖然腹腔化療能有效提高化療藥物的局部濃度，但由于藥物從表面滲透入腫瘤的深度有限（僅＜2 mm），當腫瘤直徑＞1 cm時，局部作用將受到限制［22］。因此，對于盆腔和腹腔惡性腫瘤患者，若根治性切除腫瘤原發灶或明顯減輕腫瘤負荷，且未發生遠處廣泛轉移，出現下列情況時可行腹腔化療：① 腹膜微小的種植病灶（腫瘤最大徑＜5 mm）；② 癌性腹水或腹腔沖洗液的病理學檢查提示腫瘤細胞為陽性；③ 腫瘤侵及或侵出漿膜層和侵及周圍臨近組織；④ 年齡＜75歲；⑤PCI＜12。美國NCCN指南推薦靜脈化療聯合腹腔化療的前提是滿意的CRS，目前臨床上對于滿意的CRS的定義為無肉眼可見殘余腫瘤組織。

4 腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的作用機制及其在惡性腫瘤中的應用

HIPEC是將化療藥物與大容量灌洗液混合加熱后，持續循環恒溫（43.0±0.5）℃灌注入患者腹腔內，并維持60～90 min［23］，通過熱療的協同作用和大容量灌注沖洗有效殺滅并清除IFCCs和微小轉移灶，減少腫瘤術后復發和遠處轉移的發生，實現提高惡性腫瘤患者術后生存率的目的。

HIPEC除了具有腹腔化療固有的藥物代謝動力學優勢外，熱療是另一關鍵因素。熱療可影響DNA修復，使蛋白質變性，抑制腫瘤微環境中的氧化代謝，促進溶酶體活化和細胞死亡。熱療具有抗腫瘤作用，還能協同作用于多種化療藥物，提高滲透入腫瘤細胞內的藥物濃度。此外，HIPEC可借助大容量灌洗液的力學作用，對盆腔和腹腔內殘余的瘤灶進行浸透和沖擊，凈化腹腔內環境，切斷腫瘤復發的根源。

HIPEC最早于1980年用于腹膜假黏液瘤的治療，取得了良好的治療效果［24］。目前，CRS聯合HIPEC已成為腹膜假黏液瘤的首選治療方案。20世紀90年代開始，CRS聯合HIPEC應用于臨床以改善胃腸道腫瘤患者的預后。研究［25-26］發現，CRS聯合HIPEC能使部分胃癌患者的中位生存期達到15和21個月，較歷史對照明顯延長。此外，HIPEC亦能延長進展期胃癌患者的總體生存時間，降低腹膜復發率［27］。同樣的研究結果，在結直腸癌治療中也有所體現。荷蘭癌癥研究中心的一項Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床研究的結果顯示，姑息手術＋全身化療組結直腸癌患者的中位OS為12.6個月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結直腸癌患者的22.4個月（P＝0.032），即使CRS＋HIPEC＋全身化療組的完全細胞減滅率＜40%，但其生存率已顯著高于任何其他治療策略，如姑息性手術聯合或不聯合全身化療；中位隨訪8年后，姑息手術＋全身化療組結直腸癌患者的中位OS仍為12.6個月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結直腸癌患者的22.2個月（P＝0.028）［28］。

5 CRS聯合HIPEC在卵巢癌中的應用

CRS聯合HIPEC通過手術切除腹膜、盆腔和腹腔內可見的腫瘤組織，再通過熱療與化療協同作用清除術后殘留的微小癌灶，應用于卵巢癌患者的治療具有一定的臨床價值。Zivanovic等［29］的一項針對12例復發性卵巢癌患者進行的Ⅰ期臨床試驗發現，HIPEC增強了順鉑誘導的腫瘤細胞DNA損傷。對晚期卵巢癌患者進行的病例對照研究［30］結果顯示，CRS術中加用 HIPEC組與未加用HIPEC組患者的1年無進展生存率分別為81%和66%（P＜0.05），3年無進展生存率分別為63%和18%（P＜0.05）；多因素分析結果表明，術中加用HIPEC是影響晚期卵巢癌患者生存的獨立預后因素。Safra等［31］對復發性卵巢癌患者進行對照研究，結果顯示，二次CRS聯合HIPEC組和單純靜脈化療組（未行二次CRS）患者的中位無病生存期（disease free survival，DFS）分別為15和6個月（P＜0.01），5年生存率分別為79%和45%（P＜0.05）；該試驗結果與Spiliotis等［32］的一項雙盲前瞻性Ⅲ期臨床研究結果相似。國內學者崔歡等［15］發現，給予患者HIPEC后，血清CA125水平降至正常的患者比例和腹水治療有效率均顯著增高。Tan等［33］對 HIPEC聯合CRS治療后的患者生活質量進行對照試驗（其中55%為晚期和復發性卵巢癌患者），結果顯示，HIPEC聯合CRS組與未行HIPEC的患者（對照組）的健康狀態評分、功能狀態評分的差異均無統計學意義，而認知功能評分和疲勞狀態評分均顯著優于對照組（P值均＜0.05）。可見，對于晚期和復發性卵巢癌患者的預后生存，與CRS輔助一線標準靜脈化療方案相比，應用CRS聯合HIPEC治療的患者的PFS和OS均顯著延長，且可有效降低血清CA125水平和治療惡性腹水，對患者后期生活質量影響較小。

CRS聯合HIPEC的綜合治療方法中，CRS可明顯減輕腫瘤負荷，HIPEC能殺滅腹腔內殘余微小癌灶，從而有效消滅腹腔內的原發灶和轉移灶。目前對于HIPEC的臨床研究已積累了一定數量的循證醫學證據，表明CRS聯合HIPEC是治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方案。2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第九屆國際腹膜癌大會上，正式提出《CRS加 HIPEC的國際建議》，將CRS聯合HIPEC治療策略作為闌尾黏液癌、結直腸癌腹膜轉移癌、惡性間皮瘤的標準治療，作為卵巢癌、胃癌腹膜轉移癌的推薦治療［23］。

《CRS加HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識》［23］指出，對于腹腔或盆腔腫瘤來源的腹膜癌，若對原發灶能行根治性切除或最大程度進行CRS，術后無遠處廣泛轉移，符合下列情況的患者可行HIPEC：①年齡20～75歲；②功能狀態評分＞70分；③術中IFCCs檢測陽性；④腹膜轉移（PCI＜20）；⑤高危腹膜播散，如腫瘤穿孔、腫瘤穿透漿膜層或侵及臨近器官。目前，已有學者對CRS聯合HIPEC治療卵巢癌患者的預后影響因素進行研究，以篩選能從這一治療方法中獲益最多的患者。一項回顧性多中心研究［34］中復發性卵巢癌患者占55.8%，進展期患者占44.2%；多因素分析結果顯示，CRS的滿意情況、PCI和患者接受CRS聯合HIPEC治療的次數為影響患者預后的獨立因素。因此，滿意的CRS和PCI仍為篩選適合進行HIPEC的卵巢癌患者的重要條件。

《HIPEC技術臨床應用專家共識（2016版）》［35］闡明了 HIPEC的不良反應和禁忌證。HIPEC的不良反應和處理方案：①可能出現低熱、惡心嘔吐或腹脹、腹痛等不適，予退熱、止吐、解痙、止痛等對癥處理后較易緩解；②溫熱與化療藥物聯合可能產生相互疊加的不良反應，如骨髓抑制或胃腸道反應等，應密切觀察或監測病情變化；③個別患者會出現胃排空障礙、腸麻痹等，多與患者本身的疾病因素或手術有關，經對癥處理后多可恢復正常。HIPEC的禁忌證：①各種原因導致的腹腔內廣泛粘連；②吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素；③腸梗阻；④有明顯肝、腎功能不全；⑤嚴重心血管系統病變；⑥生命體征不穩定；⑦惡病質。

6 IP的爭議

在盆腔和腹腔惡性腫瘤的治療中，腹腔化療的療效可見一斑，但其不良反應發生率有所升高。有研究［36］發現，較之靜脈化療，腹腔化療后的不良反應（如胃腸道反應、神經毒性、代謝紊亂、疼痛、骨髓抑制、疲勞等）嚴重程度可能更高，且對患者生活質量有較大影響。其原因可能為腹腔化療與靜脈化療聯合使用，藥物總劑量高于單純靜脈化療，導致藥物毒副反應發生率升高。在晚期卵巢癌的標準靜脈化療聯合腹腔化療時，患者需完成6個周期的聯合治療。GOG172臨床試驗結果表明，83%的靜脈化療患者可完成6個周期的化療，僅42%的靜脈化療聯合腹腔化療患者可耐受并完成6個周期的化療［16］。

腹腔給藥的毒副反應和腹腔置管引起的并發癥（如感染等）可能也是腹腔化療耐受性較差的主要原因。多次腹腔化療引起的化學性炎性反應可能導致腹膜粘連，患者易發生腹部不適、腹痛和腸梗阻等。此外，由于腹膜粘連，腹腔化療藥物不能與粘連處有效接觸，影響化療效果，當灌注大量液體時牽拉粘連處還可能引起劇烈疼痛。

臨床上腹腔化療的主要方式有術前化療、術中化療、術后早期化療和術后晚期化療［37］。目前強調術后腹腔化療的機會窗理論，從腫瘤生長的動力學角度看，術后殘留癌細胞處于增殖活躍期，腫瘤細胞由100個增殖至106個（1 mm3）的時間為1～2周，此間腫瘤細胞均進入增殖周期中的G1、S、G2期，進入G0期的比例幾乎為0；當腫瘤體積＞10 mm3時，其生長速度將進入相對緩慢的平臺期，同時60%～90%的腫瘤細胞將停留在G0期，而G0期腫瘤對化療有抗藥性［38-39］。因此有學者認為，術中進行腹腔化療能獲得最佳的治療效果［38］。然而，術中進行腹腔化療將延長手術時間，可增高不良反應發生率［23］。目前臨床上腹腔化療多應用于術中或術后早期，需對其治療效果、毒副反應等進行比較，以明確何種腹腔化療方式在盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中更具優勢。

7 結 論

腫瘤細胞腹腔種植是盆腔和腹腔惡性腫瘤治療失敗的重要原因，而腹腔化療具有靜脈化療無法比擬的藥物代謝動力學優勢，使其成為盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中的一種合理而可行的治療方式。HIPEC結合了熱療、化療和腹腔灌注的優勢，通過有效清除腹腔內游離癌細胞和微小癌灶等，減少腫瘤術后復發和遠處轉移發生，從而提高惡性腫瘤患者的術后生存率。CRS聯合HIPEC治療的不良反應發生率較高（如嚴重的胃腸道反應、腸梗阻、吻合口瘺、腹腔內感染、骨髓抑制、深靜脈血栓等）［23］，但未采用該方法治療的患者的預后可能更差。HIPEC治療卵巢癌、胃癌腹膜轉移癌仍需進行多中心、大樣本的前瞻性隨機臨床研究，以完善治療技術、提高療效。