紫檀芪在惡性腫瘤中的抗癌機制研究進展

黃梨 龍佑梅 夏良斌

武漢大學人民醫院婦產科（武漢430060）

在世界范圍內，抗癌治療失敗的主要原因之一是腫瘤細胞產生耐藥性，因此，有必要開發具有更好藥理學和毒理學特征的新藥物。紫檀芪是一種天然的芪類多酚化合物，為白藜蘆醇的衍生物，主要存在于葡萄、藍莓、花生和紫檀心材中，它與白藜蘆醇具有相似的藥理學作用，包括抗炎、抗癌、抗衰老、改善高血糖和血脂異常［1］。但與白藜蘆醇相比，紫檀芪具有更好的親脂性和口服吸收性，更強的細胞吸收能力和更長的半衰期等優點，在臨床應用中具有廣闊的前景［2］。與化療藥物相比，紫檀芪的價格較低、副作用更小，因此它的優勢引起了越來越多學者的關注和探索。紫檀芪已在多種惡性腫瘤中表現出良好的抗癌功效［3］，單獨使用紫檀芪或與已批準的抗癌藥物聯合應用是一個較新穎的研究方向，在未來的臨床應用中可能具有良好的前景。紫檀芪的抗腫瘤機制體現在多個方面，然而，它的確切抗癌機制尚有待進一步研究。本文將針對紫檀芪抗癌作用機制的最新研究進展進行綜述，為抗癌藥物研發和臨床用藥提供參考。

1 表觀遺傳修飾調控

表觀遺傳修飾的分子機制包括DNA 甲基化，組蛋白修飾（包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化）和微小RNA（microRNA，簡稱miRNA）。近年來，越來越多的觀點認為，表觀遺傳修飾在細胞周期、增殖、凋亡和細胞死亡中起重要作用。紫檀芪和白藜蘆醇等具有化學預防作用的膳食植物化學物質可通過改變DNA 甲基化、組蛋白修飾或通過調節miRNA 的表達，以達到抗癌目的［4］。

1.1 DNA 甲基化和組蛋白修飾DNA 甲基化和組蛋白修飾密不可分，共同參與腫瘤進展，其中，DNA 甲基轉移酶（DNMT）、組蛋白去乙酰化酶（HDAC）和組蛋白乙酰轉移酶（HAT）在該過程中起關鍵作用。據報道，基因CpG 位點高甲基化可通過抑制細胞分化過程中的可塑性，進而促進腫瘤形成［5］。有研究表明，白藜蘆醇和紫檀芪聯合使用可通過時間依賴性的方式恢復雌激素受體-α（ERα）陰性乳腺癌細胞中ERα的表達，作用機制主要對ERα陰性乳腺癌細胞中的DNA 甲基化和組蛋白乙酰化進行調控，顯著改變DNMT、HDAC 和HAT 的活性，從而重新激活ERα，使癌細胞對激素療法變得敏感［6］。LUBECKA 等［7］研究發現包括紫檀芪和白藜蘆醇在內的芪類化合物通過表觀遺傳機制調控，重塑乳腺癌細胞的DNA 甲基化模式，從而減弱致癌NOTCH 信號，抑制乳腺癌細胞生長和侵襲。此外，紫檀芪和白藜蘆醇聯合可下調SIRT1（一種Ⅲ型HDAC）和DMNT 的表達，顯著抑制乳腺癌細胞的生長，促進細胞凋亡和誘導細胞周期停滯，而對細胞活力沒有顯著影響［8］。由此可見，紫檀芪對DNA 甲基化和組蛋白修飾具有強大的調控作用，其與白藜蘆醇聯合應用可能會產生協調作用。轉移相關蛋白1（MTA 1）/HDAC 復合物是癌癥進展相關的表觀遺傳調節因子，參與基因轉錄調節、組蛋白去乙酰化和染色質重塑。紫檀芪可下調肝癌細胞中MTA1 的表達并降低HDAC1 和HDAC2 的活性和有效濃度，這導致MTA1/HDAC 復合物失去穩定性，并增加磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）和P53 的乙酰化，進而抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，誘導細胞周期停滯，抑制細胞的遷移和侵襲［9-10］。另一項研究發現，紫檀芪與HDAC 抑制劑伏立諾他聯合可通過下調MTA1/HIF-1α軸，抑制細胞增殖和血管生成，阻斷小鼠前列腺腫瘤進展，且毒性更小［11］。此外，在卵巢癌中，紫檀芪可有效抑制STAT3 的磷酸化，抑制細胞周期進程，誘導細胞凋亡而發揮抗腫瘤活性，并且，順鉑聯合紫檀芪在卵巢癌細胞中顯示出協同抗增殖活性，同時降低順鉑毒性和化學抗性［12］。可見，紫檀芪與批準的抗癌藥物共同使用可以產生協同效應，增強抗癌功效，更重要的是，這種方法可以通過降低抗癌藥物的有效劑量來減少毒副作用，這可能是一種有較高臨床效益的用藥方案，未來需設計更多臨床試驗去證實其優劣性。

紫檀芪成為多種癌癥潛在的輔助或維持化療有吸引力的無毒替代物，其與化療藥物聯合使用產生協同作用的機制尚不清楚。鑒于紫檀芪的生物學安全性及其腫瘤學細胞和動物實驗結果，未來需要開展更多的臨床試驗來闡明其合理的治療劑量及其作為輔助劑在化療和放療效果中的確切作用。今后需要更多的研究來探索這種聯合治療的臨床潛力，這也將成為該領域的研究熱點。

1.2 對miRNA 的調控越來越多的證據表明，包含miRNA 的表觀遺傳機制失調是癌癥在內各種疾病進展的關鍵因素，miRNA 可以促進或抑制腫瘤生長。紫檀芪可通過直接下調肝癌細胞中miR-19a 來增加PTEN 的表達，從而導致細胞增殖受到抑制，細胞周期停滯于S 期，細胞凋亡增加，細胞侵襲減少［13］。另外，紫檀芪可呈劑量依賴性地作用方式抑制子宮內膜癌細胞活力，并通過下調miR-663b 在體外誘導人子宮內膜癌細胞凋亡［14］。在前列腺癌中，紫檀芪在體內和體外均可下調miR-17 家族成員，從而發揮抗腫瘤作用［15］。miRNA 可以作為生物標志物并且在癌癥診斷和預后中具有重要意義，它可能成為紫檀芪抗癌的重要靶點。綜上，表觀遺傳一直是各類癌癥研究的重點，紫檀芪是一種有效的表觀遺傳調節劑，值得更深入的研究和探討。與遺傳不同，基因的表觀遺傳過程是可逆的，可被某些內在和外在因素所改變，因此，表觀遺傳成為治療各種疾病有吸引力的靶點。紫檀芪通過表觀遺傳發揮抗癌作用為原發性或轉移性惡性腫瘤的治療開辟了新的途徑。

2 增強內質網應激信號

包括多酚化合物在內的多種天然化合物可誘導內質網應激（ERS）相關的癌細胞死亡［16］。在非小細胞肺癌細胞系中，紫檀芪治療可刺激ERS 并上調一系列ERS 相關分子（即p-PERK，IRE1，ATF4，CHOP）并促進Ca2+從內質網外流至細胞質，增強活性氧（ROS）信號傳導，從而促進細胞凋亡，并減弱非小細胞肺癌細胞的遷移和黏附力［17］。FENG 等［18］在體內外實驗中證實，紫檀芪誘導ERS介導的ROS-線粒體依賴性促凋亡機制有助于其在人食管癌細胞中發揮抗癌作用，并抑制細胞增殖、侵襲和黏附能力。腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）是腫瘤壞死因子（TNF）配體家族的成員，其通過與死亡受體DR4 和DR5 的相互作用啟動癌細胞的細胞凋亡，它特異性地靶向癌細胞，同時不傷害正常細胞，因此TRAIL 被認為是一種有吸引力的化學治療劑［19］。然而，TRAIL療法受到最主要的限制是多數癌癥對TRAIL 產生抗性并發生免疫逃逸。近期，有研究發現，紫檀芪可通過誘導ROS/ERS 信號傳導途徑上調三陰乳腺癌細胞對TRAIL 誘導凋亡的敏感性，同時上調DR4 和DR5 的表達［20］。可見，紫檀芪增強ERS 信號在TRAIL 誘導的腫瘤細胞凋亡中的重要作用。

總的來說，紫檀芪對ERS 的調控作用在腫瘤治療中具有潛在意義，目前國內外關于紫檀芪對各類癌癥ERS 影響的研究尚不多見，其具體機制尚有待進一步研究，這將是一個有廣闊前景的研究方向。

3 抗氧化應激

目前的觀點認為氧化應激與腫瘤進展和化療藥物耐藥密切相關，而植物化學物質的抗氧化特性可通過抑制氧化應激誘導的DNA 損傷在癌癥化學預防中起關鍵作用［21］。核轉錄因子E2 相關因子2（Nrf2）是一種細胞氧化應激反應中的關鍵轉錄因子，Nrf2 途徑的快速激活對于預防人類疾病如癌癥具有重要意義，據報道，紫檀芪是一種比白藜蘆醇更有效的Nrf2 激活劑［22］。紫檀芪可有效激活PI3K 信號通路，隨后促進Nrf2 核轉位，并誘導抗氧化酶的表達，從而保護永生化人角質形成細胞免受紫外線B（UVB）照射誘導的氧化應激和DNA 損傷［23］。此外，CHEN 等［24］研究也表明紫檀芪具有預防慢性UVB 誘導的皮膚癌發生的作用，其抗癌作用與維持皮膚抗氧化防御系統和抑制UVB 誘導的氧化損傷有關，且這也可能是通過調節Nrf2 信號通路介導的。

因此，抑制氧化應激是減少癌變潛在的重要保護手段，需要進一步研究以更好地確定紫檀芪抗氧化應激相關的具體分子機制，以便早日將其開發為有效的抗癌藥物應用于臨床。

4 誘導自噬

近期，研究發現在多發性骨髓瘤中，紫檀芪通過誘導自噬發揮抗腫瘤效應，并且它對腫瘤模型小鼠的心臟、肝臟和腎臟均沒有明顯的毒性作用［25］。CHANG 等［26］研究紫檀芪對順鉑耐藥人口腔癌細胞的抗癌作用，結果表明，用紫檀芪處理后，細胞表現出明顯的收縮、細胞膜破裂和自噬囊泡形成，自噬相關蛋白表達增加，紫檀芪還以時間和濃度依賴性方式有效抑制細胞活力并抑制細胞融合。另一項研究顯示，紫檀芪在多重耐藥肺癌細胞中亦可引起自噬和細胞凋亡，此外，紫檀芪與自噬抑制劑聯合使用可以加強化療藥物對化療敏感和耐藥細胞的療效，這對于多重耐藥的肺癌患者的臨床管理可能具有較大價值［27］。就目前的研究來看，紫檀芪通過誘導自噬發揮抗腫瘤效應，療效高且副作用小，它的有效性和安全性表明其具有開發為有效的抗癌藥物和應用于臨床的潛力。但紫檀芪抗腫瘤效應在人體中的有效濃度和劑量尚不清楚，未來需要更多大規模的臨床研究去探究。

5 促衰老

近年來，促衰老療法成為治療癌癥的新型療法。人類端粒酶逆轉錄酶（hTERT）的活性降低在腫瘤細胞衰老中具有重要作用，抑制hTERT 會顯著誘導腫瘤細胞衰老并抑制細胞增殖［28］。最近，CHEN 等［29］研究發現較低濃度的紫檀芪可通過下調hTERT 蛋白表達和端粒酶活性，誘導肺癌細胞衰老，從而發揮抗腫瘤作用。有文獻報道，誘導腫瘤細胞衰老所需的化學藥物濃度遠低于殺死細胞所需的濃度，因此，促衰老療法是一種有效且安全的方式，它的優點在于既增強了治療功效，又減少了抗癌治療的副作用［30］。除此以外，紫檀在生理濃度下處理乳腺癌細胞，可抑制細胞增殖，并以時間和劑量依賴性的方式下調hTERT 和端粒酶水平［31］。

總之，通過靶向hTERT 誘導細胞衰老是癌癥治療有希望的潛在方法，但紫檀芪促衰老的具體機制還需開展廣泛研究，這是一種較為新穎的抗癌途徑，也將成為未來研究的熱點。

6 抑制上皮間質轉化

眾所周知，上皮間質轉化（EMT）促進細胞遷移和侵襲，進而推動腫瘤細胞從原發部位擴散、遠處轉移。最近有文獻報道，紫檀芪對EMT 有預防或抑制作用［32］。但在腫瘤中，目前僅報道紫檀芪抑制乳腺癌的EMT 過程。在人乳腺癌細胞中，紫檀芪處理可抑制細胞增殖和EMT，增加細胞凋亡、自噬和ER 應激［33］。另一項研究顯示，紫檀芪抑制三陰性乳腺癌細胞的遷移和侵襲潛力，并伴隨著EMT 標 志 物E-cadherin 的 上 調 及Snail、Slug、Vimentin 和ZEB1 的下調［34］。以上結果為今后更深入的研究提供了有力的基礎理論，EMT 在癌癥轉移過程中起重要作用，并且可作為藥物開發的關鍵靶點，紫檀芪靶向EMT 為癌癥治療提供了新的視角。然而，紫檀芪在其他癌癥中是否可抑制EMT 尚未見報道，需要研究人員進行更大量的基礎研究去探索。

7 腫瘤干細胞

腫瘤干細胞（CSCs）是一類具有自我更新和分化能力的癌細胞，它被認為是腫瘤耐藥、復發和轉移的根本原因，因此通過調節CSCs 可塑性或治療敏感性靶向CSCs 可能為癌癥的治療提供新思路［35-36］。近年來，由于常規化療和放療有許多相關的副作用，研究人員已經證明了植物化學物質在干擾CSCs 自我更新過程中的作用，使用膳食植物化學物質靶向CSCs 的研究出現逐年增加的趨勢，其中包括多酚化合物［37］。有研究發現，白藜蘆醇和紫檀芪可通過多種信號通路靶向癌癥CSCs，包括乳腺癌、結直腸癌、白血病、膠質母細胞瘤、肺癌等［38］。此外，紫檀芪呈劑量依賴性方式地抑制M2-TAMs（極化為M2 表型的腫瘤相關巨噬細胞）共培養的肺癌細胞的自我更新能力和CSCs 基因表達水平，其機制可能是通過下調促癌基因粘蛋白（MUC1）的表達，抑制M2 極化并減少CSCs 富集［39］。另有文獻報道，包括紫檀芪在內的多種植物化學物質，因具有廣泛的安全性而受到極大的關注，可通過靶向乳腺癌CSCs 及其關鍵信號通路而達到抗癌目的［40］。總之，探索CSCs 和植物化學物質之間的相互作用，包括關鍵信號傳導途徑和分子靶點，將有助于新型抗癌藥物的開發和今后進行的臨床試驗。

天然植物化合物，因其靶向癌細胞和CSCs 異質群體的能力及抑制關鍵信號傳導途徑而備受關注。研發靶向CSCs 的藥物可能是治療癌癥，控制復發和轉移更好的選擇。因此，紫檀芪有較大潛力被開發為CSCs 及其信號傳導途徑的抗癌藥物，此方向具有良好的研究前景。許多針對CSCs 的藥物目前處于開發的早期階段，由于腫瘤發生的復雜性，CSCs 靶向藥物與手術、化療、放療、免疫療法或腫瘤微環境靶向藥物的組合可能是更有希望的腫瘤治療策略。

8 總結與展望

惡性腫瘤是慢性疾病，復發較為常見，臨床管理的長期目標包括維持患者生活質量和延長生存期。近年來，隨著醫療成本上升，研究人員對具有強大抗腫瘤特性的天然植物化合物的興趣逐漸增加。

紫檀芪是慢性癌癥治療中具有吸引力的新型治療化合物，其與常規化學療法或放射療法具有協同作用，并且使常規療法劑量降低，從而減少毒副作用。紫檀芪通過其表觀遺傳調控，增強內質網應激，抗氧化應激，增強自噬，促衰老，抑制上皮間質轉化，靶向腫瘤干細胞等活性，成為一種強效的潛在抗癌藥物而受到越來越多的關注。此外，紫檀芪可靶向多種途徑，使惡性腫瘤細胞中不同的異常細胞信號傳導過程受損，將有助于殺死癌細胞，產生耐藥性的機會較小，這給未來腫瘤的治療帶來了希望。雖然紫檀芪幾乎沒有毒性作用，但其溶解度和穩定性較差，未來的臨床試驗，可通過將紫檀芪與納米顆粒結合，將其包裝并運送到腫瘤組織，這會有助于紫檀芪更好地應用于癌癥治療領域。因此，將紫檀芪作為補充和替代藥物可能是治療惡性腫瘤的一種重要策略。然而，紫檀芪抗腫瘤的基礎實驗研究仍相對較少，臨床治療研究證據尚有待補充，在廣泛應用于臨床之前，研究者還需進行更多的基礎研究對其潛在的抗癌活性，及有效性和安全性進行探索。