分化型甲狀腺癌的診療進展

王俊起

天津市第一中心醫院核醫學科（天津300192）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的發病率在全球范圍內不斷增加，新發現的甲狀腺癌中大多數（＞90%）是乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）［1］。有觀點認為甲狀腺癌發病率的迅速增加與過度診斷有關；但是，過去十年的證據也表明，甲狀腺癌發病率的增加并不僅僅是過度診斷造成的，晚期乳頭狀癌的發病率和死亡率也在上升，而且，低風險甲狀腺癌的發病率升高，也不能單靠過度診斷來解釋［1-2］。

本文就目前DTC 管理中的一些熱點問題進行綜述，包括分子檢測與DTC 治療方案的選擇，DTC的危險度分層，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的手術時機選擇和積極監測，低危DTC 的手術切除范圍，DTC 的放射性碘治療，放射性碘難治性DTC 及其分子靶向治療。

1 甲狀腺結節的細胞病理診斷

可疑惡性的甲狀腺結節一般需要進行細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）評價，并使用貝塞斯達系統（the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）報告甲狀腺細胞病理［3］。TBSRTC 結果分為六類，根據近10年的文獻和2016年提出的“具有乳頭樣核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）”的概念，2017 版TBSRTC 調整了每個類別的惡性風險［3］，Ⅰ類結節的惡性風險度由舊版中的1%～4%調整為5%～10%［3］。細胞病理學上的不確定結節（Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類）惡性風險以兩種方式呈現［3-4］：如果NIFTP 被歸類為非惡性，貝塞斯達Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結節的惡性風險分別為6%～18%、10%～40%和45%～60%的；如果NIFTP 被認為惡性，那么貝塞斯達Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ類結節的惡性風險分別為10%～30%、25%～40%和50%～75%。NIFTP 在細胞病理學上主要表現為Bethesda Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類，所以NIFTP 對于Ⅵ類結節的惡性風險評估影響不大，僅從97%～99%輕度下落至94%～96%。

2017年的TBSRTC 建議對貝塞斯達Ⅲ和Ⅳ類病灶進行分子檢測，以確定是否進行手術治療。該版對于Ⅴ和Ⅵ類結節手術切除范圍的建議有所放松［3］，這主要是基于2015 版ATA 最新甲狀腺癌診治指南中允許對低危甲狀腺癌僅行腺葉切除，分子檢測發現的基因突變對Ⅴ和Ⅵ類結節治療方式的選擇、危險度分層和判斷預后方面的作用也越來越重要［5］。新版TBSRTC 體現了ATA 最新指南關于甲狀腺癌的建議以及NIFTP 概念出現后的變化，并強調了分子檢測的意義。甲狀腺FNA 細胞病理學診斷對診治甲狀腺結節至關重要，但在我國TBSRTC 的應用還未普及，對臨床的指導意義尚未充分發揮。規范地開展甲狀腺細胞病理學診斷，總結我國人群的細胞病理學數據，是實現甲狀腺結節的合理診治的基礎。

2 分子檢測

對于FNA 不確定的細胞學結果，建議使用基因組DNA 進行點突變或易位（染色體重排）的分子檢測，或用RNA 進行基因表達譜分析，這些基因檢測方法越來越多地用于指導外科手術治療，目前已有多項商業化分子檢測技術-基因芯片（gene panels）。

基因表達分類器（gene expression classifier，GEC）是第一種商用的分子檢測方法，其結果分為GEC 可疑基因或GEC 良性基因。初步多中心研究顯示，貝塞斯達Ⅲ和Ⅳ結節的GEC 為良性時的陰性預測值為95%，結果為GEC 可疑時的惡性率為40%。因此，GEC 檢測可以作為細胞學不確定患者的排除試驗［6］。

第二種商用的分子檢測的方式是鑒定體細胞基因突變（如BRAF 和RAS 基因）和基因重排（如Pax8-PPARG 和RET-PTC 重排），包括ThyroSeq、ThyraMIR、ThyGenX 和Rosetta GX Reveal。研究比較多的是ThyroSeq 芯片，隨著DNA 測序技術的發展和更多基因的加入，目前第三代ThyroSeq 基因組分類器（Thyroseq v3）的敏感性比前兩代有明顯提高。DAVID 等［7］研究表明Thyroseq v3 的使用有助于避免60%的貝塞斯達Ⅲ和Ⅳ類結節的手術。Hürthle 細胞癌具有自己的分子特征，這與其他類型的DTC 不同，臨床上更具侵襲性，其GEC 檢測結果常常歸為可疑。因此，基因組測序分類器（genomic sequencing classifier，GSC）越來越多的用于Hürthle 細胞的鑒別［8-9］。

與DTC 預后密切相關的基因突變主要為BRAF、TERT 和RAS 突變［10-12］。BRAF 突變與淋巴結轉移、被膜外侵犯、更高的腫瘤分期、放射性碘難治性疾病和腫瘤復發均有密切關系。BRAF 和TERT 突變共同出現具有協同作用，使患者預后更差。單獨RAS 突變一般臨床預后較好，但與BRAF、TERT 協同突變時，預后不良的可能性也會明顯增加。基因突變的存在與否，是患者死亡風險和復發風險評估的重要判斷標準［13-14］。隨著分子檢測技術的發展，分子特征驅動的精準化個體診斷與治療將具有更廣闊的應用前景。

3 危險度分層

美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟（AJCC/UICC）第八版有關DTC 腫瘤分期部分進行了重要的修改，其目的是改善死亡風險分層，第八版修訂的實施預計將導致大約30%～40%的甲狀腺癌患者分期下降［15］。這些修改的總體目標是提高該系統對死亡率預測的準確性，避免將一小部分腫瘤患者歸為高風險。由于DTC 具有較低的侵襲性和腫瘤死亡風險，人們對DTC 預后的關注由死亡風險逐漸轉向復發風險。

2015 版ATA 指南提出了一種改進的初始風險分層系統。該系統根據腫瘤大小、甲狀腺外侵、淋巴結轉移、組織病理學特征以及分子檢測結果預測腫瘤復發風險。當甲狀腺結節最大直徑＞4 cm和（或）甲狀腺向外侵犯的表現時，腫瘤的復發風險由低危變為中危或高危。超聲發現異常（轉移）淋巴結是高危證據，其像圖特征包括脂肪門的丟失（表示腫瘤的浸潤阻斷淋巴流動）、囊性淋巴結、有點狀微鈣化的淋巴結和/或周圍富血供。頸部轉移性淋巴結長與短軸之比＜2.0，或短徑＞10 mm的側室淋巴結或短徑＞8 mm 中央區淋巴結，則認為可疑的頸部淋巴結［11］。超聲結果依賴于操作者經驗，并且受到骨骼或氣體解剖結構的限制，頸部和胸部CT（平掃和強化）風險評估有時是必要的［11，16］。碘造影劑可能會推遲放射性碘（RAI）的后續治療，但CT 成像的益處會超過延遲治療的潛在風險。有研究認為靜脈注射碘造影劑后1 個月尿中的碘排泄量很低，足以允許使用RAI［11，17］。但此時雖然尿碘量很低，但不能說明甲狀腺組織（正常或腫瘤）的攝碘不受影響，一般至少在應用造影劑后3 個月才可以進行RAI 治療［18］。為了減少碘造影劑檢查對后續RAI 治療的影響，核磁共振（MRI）強化（非碘造影劑）可能是更好的選擇。BRAF 或TERT 突變與DTC 死亡和復發風險密切相關，2015 版ATA 指南將BRAF 或TERT 突變與原發灶大小、腺外侵犯等細化腫瘤特征整合納入復發風險分層，用以評估預后及決策131I 治療［11，19］。我國2014 版指南［20-21］也將BRAF 基因突變納入復發風險分層，作為指導DTC131I 治療的權重因子。復發風險分層意義是可預測腫瘤復發概率，并對術后是否進行放射性碘（radioiodine，RAI）治療、TSH抑制治療的程度及時間、復查的周期提供個體化指導。

風險評估是一個動態的過程［11，22］。在長期隨訪期間，即使最初表現出高風險的患者也可以被重新歸類為低風險，而且這時他們的隨訪可能沒有原先計劃的那樣密集，但這些患者仍然需要終身監測。

4 甲狀腺外科手術

新診斷的DTC 患者是否手術及手術切除范圍仍有爭議。主要包括：甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）手術切除范圍以及進行積極監測時的條件選擇；低危甲狀腺癌（T1-T2 腫瘤，無淋巴結轉移的臨床證據）是甲狀腺葉切除術還是甲狀腺全切除術；預防性中央室頸淋巴結清掃的適用范圍。

4.1 甲狀腺微小乳頭狀癌的手術治療和積極監測PTMC 的發病率在過去幾十年中大幅增加，但總體預后一般都比較好。PTMC 是進行甲狀腺葉切除術還是甲狀腺全切除術，仍然有一定爭議，更多的證據建議葉切除術是合適的。HAY 等［23］研究表明甲狀腺全切除術和術后RAI 治療與降低甲狀腺癌復發的風險無關，它們對甲狀腺微小乳頭狀癌患者來說是不必要的。另外WANG 等［24］研究發現接受部分甲狀腺切除術患者5年和10年的特異性生存率分別為99.6%和99.3%，患者的總體生存率與普通人群相似。

鑒于PTMC 進展緩慢和總體預后很好的特點，有學者對其進行了積極監測（Active surveillance）的研究。ITO 等［25］對340 例低危PTMC 患者進行了觀察研究，平均隨訪74 個月，只有31 例（9.1%）患者腫瘤增大（定義為腫瘤增大3 mm），7 例（2.1%）發生淋巴結轉移。在該作者隨后的另一項研究中，對1 235 例低危PTMC 患者進行了觀察，研究結果表明，較輕的年齡（＜40 歲）是疾病進展的獨立預測因子，年齡較大的PTMC（≥60 歲）患者比＜60 歲的患者更適合進行積極的監測而非手術治療；所有年齡的患者都可以接受積極的監測，并有機會進行挽救手術，而不會影響患者的長期預后［26］。ODA 等［27］研究也表明，對于低危PTMC，包括那些在發現進展后接受挽救手術的患者在內，進行積極監測的PTMC 患者沒有顯示出危及生命的復發或遠處轉移，也沒有患者死于甲狀腺癌。與之相對應的是，在接受即時手術的患者中，不良事件的發生率明顯高于那些進行積極監視的患者，同時其整體醫療費用也明顯高于積極監測。

2015 版ATA 指南建議［11］，對于PTMC，在沒有甲狀腺外侵犯、N0（沒有淋巴結轉移）、沒有對側葉轉移、沒有家族史和頸部放射治療史情況下，積極監測是一種可行的、合理的處置策略；如果需要手術則甲狀腺葉切除術是適合的術式［11，23-24］。2016年版中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識對國內PTMC 的診斷治療提供了建議［28］。專家共識推薦直徑≥5 mm 的PTMC 可行FNAB。對于低危PTMC，且患者心理壓力不大、能積極配合時，專家共識建議可以密切觀察，但共識規定腫瘤直徑≤5 mm 是低危PTMC 的必備條件。與2015版ATA 指南相比，2016 版國內專家共識更強調對PTMC 的積極診斷和手術治療，對于PTMC 積極監測策略則比較謹慎，造成這種差異的原因可能與具體的社會經濟環境有關，也可能與人口生物學特點有關，這仍需要更多的設計嚴格的對照研究進行說明。考慮到手術可能帶來的經濟和心理負擔以及術中和術后的并發癥，對于低危PTMC 在充分溝通并尊重患者意愿的情況下，應當采取更謹慎的態度，即使需要手術也應該選擇經驗更豐富的專科醫院或專科醫生。

PTMC 處理目前尚存在不同意見和傾向，具體手術方式的選擇以及是否選擇進行積極監測需結合臨床分期、危險度分層、分子檢測結果以及患者的接受度綜合考慮，其中分子檢測診斷基因突變在其臨床決策中的作用可能越來越重要。對于低危甲狀腺微小癌，沒有BRAF 等基因突變，可以選擇積極監測，若有BRAF 基因突變則應考慮腺葉切除；如果存在侵襲性較強的基因突變，如BRAF、TERT 協同突變等，則應考慮甲狀腺全切除術。

4.2 低危DTC 的甲狀腺切除術低危DTC 患者定義為腫瘤＞1 cm 和＜4 cm（最大直徑），無甲狀腺外侵犯，無臨床或影像學淋巴結轉移的證據。先前指南主張將甲狀腺全切除術作為對幾乎所有PTC ＞1 cm 患者的初次手術治療，因為甲狀腺全切除術與提高生存率和降低復發率有關，甲狀腺全切除術有利于術后RAI 的利用和長期隨訪。與先前的指南形成鮮明對比，目前的2015 版ATA 指南建議允許對低危PTC 進行甲狀腺葉切除術或甲狀腺全切除術［11］，在接受甲狀腺葉切除術或甲狀腺全切除術的低危DTC 患者中，生存率方面沒有顯著差異［29-30］，對于低風險的PTC 患者，甲狀腺葉切除術也是一種合理的選擇。歐洲專家對于2015版ATA 指南的此點建議持反對意見，他們認為這樣做會妨礙術后可能的RAI 治療、可能仍需要徹底的甲狀腺切除術、多數情況并不能避免術后甲狀腺素替代治療以及支持葉切除術的證據存在明顯局限性［31］。低危DTC 患者甲狀腺切除范圍的歐美學者觀點存在分歧，造成這種不一致的原因可能是考慮問題的側重點不同：ATA指南是基于目前現有的證據和低危DTC存在過度診斷和治療的現狀，從減輕整體社會經濟負擔和手術可能帶來的合并癥風險出發的；歐洲專家則從有風險的個體角度出發，強調目前現有證據尚不能區分出真正有風險的患者，如果完全按照ATA 指南的建議，則可能使有風險的患者近期或遠期處于轉移或復發的風險中，同時不能從放射性碘治療中獲益。因此，在ATA指南建議基礎上，這方面仍需要尋找更多長期數據支持，以及遵循在診治過程中充分考慮患者意愿情況下的個體化原則，其中分子檢測基因突變的作用可能越來越重要。對于低危DTC，若無基因突變，則考慮腺葉切除；若存在BRAF、TERT等基因突變，則考慮甲狀腺全切除術更合理。

4.3 預防性中央室頸淋巴結清掃術大約50%的PTC 患者報告有區域性淋巴結轉移。淋巴結轉移與復發率增加和長期生存率降低有關，尤其是在較年輕的患者（＜55 歲）。目前一致的意見是，當有臨床或影像學證據顯示淋巴結累及時［11］，應在中央和（或）側室進行治療性頸淋巴結清掃。在無淋巴結轉移的臨床證據時不建議進行預防性側室頸淋巴結清掃，而此時是否進行預防性中央室頸淋巴結清掃（prophylactic central compartment neck dissection，pCCND）仍然存在爭議［32］。

根據目前現有數據，pCCND 適應癥的建議已經更新。2015年ATA 指南指出這些患者中應該進行pCCND 的治療：晚期原發腫瘤患者，側室頸淋巴結受累的患者，或pCCND 對患者后續進一步的治療計劃有幫助時。原發腫瘤比較小（T1 或T2）、無周圍侵犯、無淋巴結轉移的PTC 患者，可以僅甲狀腺切除而不用進行pCCND［11］。總之，有選擇的進行pCCND 的方法是更恰當的，這些數據可用于風險分層和指導后續治療。是否進行pCCND，應該在充分采取患者的意愿和選擇情況下，由包括內分泌專家在內的多學科的團隊來決定。

5 放射性碘（radioiodine，RAI）治療

按照治療目的不同RAI 治療可分為三類：清除正常甲狀腺殘留組織治療（清甲）、清除可疑的或不確定的癌灶的治療（輔助治療）和清除已知甲狀腺癌灶治療（清灶）。

5.1 RAI 清除甲狀腺殘留組織治療（radioiodine remnant ablation，RRA）RAI 能消除殘留的正常甲狀腺組織，使血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）達到檢測不到的水平，這有助于甲狀腺癌殘存或復發的監測。RRA 后還能進行131I 全身掃描，發現并有可能摧毀任何隱匿的腫瘤細胞巢，從而改善長期結果。但2015 版ATA 指南建議應根據患者個人風險選擇性使用RRA［11］。該指南認為，RAI 在沒有轉移的PTMC 患者的治療中沒有作用，決定使用RRA 的依據是患者個人預后因素和術后6 周測定的血清Tg 水平。當血清Tg 水平無法檢測到或非常低時，可以避免使用RRA 治療［11，20-21］。但是該指南證據中存在不確定性和模棱兩可之處，這樣做會使一些有風險的DTC 患者可能無法從RRA 中獲益［18，31］。因此，目前仍需要更多前瞻性的、設計嚴格和長期隨訪的研究數據，以便比較準確的識別那些低風險的DTC 患者。

5.2 RAI 清除可疑的或不確定的癌灶的治療—輔助治療（radioiodine adjuvant treatment）RAI 輔助性治療定義為：在所有已知的原發腫瘤組織和轉移灶經手術切除后，用RAI 破壞可能出現或可能不出現的亞臨床腫瘤。輔助治療的目的是提高疾病特異性存活率，降低復發率。RAI 輔助性治療是為了一種風險，而不是針對已知的疾病［33］。因此，選擇輔助治療之前要對DTC 患者復發風險和死亡風險進行評估，也要對RAI 治療可能對患者的病程產生有意義影響進行預測。其他是否選擇RAI 輔助性治療的重要因素包括：患者意愿、超聲檢查的可用性和質量、甲狀腺球蛋白檢測、經驗豐富的甲狀腺外科醫生和當地疾病管理小組的偏好等。RAI 輔助治療的有益效果最容易在中-高危患者中得到證實。在低風險患者中，并沒有顯示輔助治療對疾病相關病死率的顯著影響。

5.3 RAI 清除甲狀腺癌遠處轉移和復發病灶（清灶）的治療RAI 仍然是具有攝碘能力的DTC 遠處轉移的一線治療手段。通常，準備進行治療之前患者應停用甲狀腺素，這樣能使體內促甲狀腺素（TSH）水平升高，TSH 使轉移瘤細胞的攝碘能力增加。雖然有數據表明，給患者注射人工重組TSH（rhTSH）也同樣能達到這種效果［34］，但目前支持這一結論的證據仍然不足，2015 版ATA 指南尚不建議在轉移性DTC 患者中使用rhTSH［11，35］。與此相反，歐洲專家更多的支持rhTSH 的應用，理由是避免甲狀腺功能低下和生活質量下降，而不明顯犧牲治療結果［18］。RAI 治療遠處轉移的活度可以用個體化劑量法計算，也可以用固定的經驗性劑量［36］。我國和歐洲的指南建議結合患者個體化病情確定RAI 劑量或基于病灶吸收劑量計算法確定劑量［18，21，35］，這樣做能夠使患者獲得最大的效價比和最小損害。

5.4 RAI 難治性DTC（radioiodine-refractory DTC）與分子靶向治療RAI 難治性DTC 定義為：腫瘤組織完全不攝取RAI；腫瘤組織混合型RAI 攝取；腫瘤組織退化性攝取RAI（在沒有穩定性碘干擾的情況下，以前攝取RAI 的腫瘤組織失去攝取RAI 的能力）；或腫瘤組織攝取RAI，但RAI 治療后病情仍然惡化［11］。DTC 具有RAI 難治性的特征是對患者進行危險度分層的重要條件，但并不一定作為是否推薦RAI 治療的標準［18，33］。有些情況下具有RAI 難治性表現的患者是能夠通過RAI 獲益的，需要仔細分析可能導致RAI 難治性DTC 表現的各種因素，盡量發揮RAI 對具有難治性特征患者的有益之處。

在排除了各種干擾因素所致的RAI 難治性DTC 表現的情況下，當患者在多個部位發生疾病惡化時，應考慮使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療。美國FDA 已批準兩種多靶點TKIs 已被批準用于治療難治性DTC：索拉非尼和樂伐替尼（sorafenib and lenvatinib）［37-38］。2017年3月，中國國家食品藥品監督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）也批準了索拉非尼這一適應證。樂伐替尼在中國的Ⅲ期臨床研究正在開展中［39］。然而，多靶點TKI 也有明顯副作用，在使用這些藥物方面要更好地了解這些不利影響的危險因素。對于BRAF 基因突變型腫瘤，可以使用特定的抑制劑，達到腫瘤細胞能夠恢復RAI 攝取。司美替尼（selumetinib，選擇性分裂原活化抑制劑）和達拉非尼（dabrafenib，選擇性BRAF 突變腫瘤抑制劑）已被證明能增加難治性腫瘤組織對RAI 的攝取，這些令人鼓舞的藥物目前正在研究中。阿帕替尼是中國自主研制的一種新型小分子TKI［40］，初步結果證實了其治療難治性甲狀腺癌的短期、快速的療效。目前，國內已開展阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究。納米粒子應用于腫瘤的診斷和治療受到越來越多的重視［41］，納米醫學在RAI 難治性甲狀腺癌的成像以及治療領域有著巨大的潛能，為靶向治療、診療一體化提供了現實基礎。隨著分子靶向治療技術的不斷發展，RAI 難治性甲狀腺癌的個體化、綜合化治療使得患者的生存率和生存質量有了顯著提高。

6 結論

DTC 的手術適應癥、切除范圍、術后RAI 的使用和隨訪等問題，需要根據分子檢測證據、患者危險度分層、外科醫生的經驗水平以及患者的接受認可程度選擇更加個性化的策略。處于低風險患者處理趨向保守：手術范圍縮小（甚至不做手術）、RAI 的使用減少以及隨訪強度降低。另一方面，對于高風險分層和RAI 難治性DTC 患者現在有了更廣泛的治療方案，包括更積極的手術治療、更積極合理的RAI 治療、多靶點TKI 治療、選擇性BRAF 抑制劑、聯合治療等。