經導管主動脈瓣置換術治療二葉式主動脈瓣狹窄的進展

張 蕾 周達新 葛均波

經導管主動脈瓣置換術(TAVR)目前已成為外科手術禁忌或高危的、癥狀性主動脈瓣狹窄(AS)患者的一項安全有效的治療措施[1-2]。由于大型的隨機對照臨床試驗[3-4]入組的患者為三葉式主動脈瓣(TAV)患者，目前指南中推薦的適應人群并未包括二葉式主動脈瓣(BAV)患者，并且認為BAV是TAVR的相對禁忌證。然而在日常診療過程中，BAV是最常見的先天性心臟畸形，其在人群中的患病率約1%[5]，尤其是在需要行瓣膜置換術的人群中BAV的所占比例更高[6-7]。有研究[8]結果表明，在接受外科主動脈瓣置換術(SAVR)的80歲以上的老年患者中，BAV占22%。據此推斷，約有五分之一的手術高危或禁忌的老年AS患者，將因BAV而失去接受TAVR的機會。

BAV的瓣膜并發癥有AS、主動脈瓣返流(AR)、感染性心內膜炎等。這些并發癥常伴發主動脈擴張、主動脈瘤形成和主動脈夾層[6]。由于BAV解剖結構的特點(橢圓形瓣環、擴張而薄弱的升主動脈等)，在植入主動脈瓣支架時容易造成瓣膜支架受力不均、生物瓣膜移位或者功能不良、瓣環破裂或者主動脈夾層[9-10]。故而BAV患者行TAVR有不小的難度。隨著影像學、介入技術和器械的不斷革新，臨床醫師在TAVR治療 BAV中不斷積累經驗并取得了突破。現回顧近年來TAVR治療BAV狹窄的進展。

1 TAVR治療BAV合并AS的病例報告和病例系列分析

早期BAV的TAVR治療臨床病例報道多數為個例報道或病例系列分析[11-19]。Wijesinghe等[20]的研究共有11例BAV患者接受TAVR，使用Sapien瓣膜支架，10例患者效果良好、臨床癥狀緩解、血流動力學改善；2例經心尖途徑TAVR的患者術后30 d隨訪，因多器官衰竭而死亡；有2例發生中度瓣周返流(PVR)；1例因瓣膜尺寸偏小而發生支架移位，后轉為外科手術。值得注意的是，經食管超聲心動圖(TEE)檢查發現，植入瓣膜形態為近圓形。另一項研究[21]共有15例BAV患者接受TAVR，使用的是Corevalve瓣膜，1例因器械植入過低發生嚴重的AR轉為外科手術后死亡，其余14例中1例發生中度PVR，1例術后8個月死于主動脈夾層。

2 TAVR治療BAV合并AS的臨床研究

一項比較BAV和TAV患者TAVR臨床效果的研究[22]顯示，BAV組(21例)與TAV組(208例)相比，兩組的術前基線特征較為一致，兩組瓣環直經無顯著差異，而BAV組升主動脈直徑明顯大于TAV組。兩組間手術相關事件和30 d終點事件均無顯著差異。BAV組除了1例發生冠狀動脈栓塞外，未發生瓣環破裂、瓣膜移位或轉開胸手術，器械成功率為100%。BAV組發生中度及以上PVR者4例(19.0%)，發生率與TAV組(14.9%)相似(P=0.54)。這項研究的短期臨床結果意味著，TAVR治療BAV似有應用前景。另外，從影像學方面分析，BAV患者植入瓣膜雖然呈卵圓形，但瓣膜功能未受影響，考慮與植入瓣膜位于瓣環水平之上有關。該研究的局限性：① 隨訪時間短(30 d)；② 中度及以上PVR發生率較高；③ 病例選擇存在偏倚，部分BAV患者因瓣環太大而被排除，不能代表全體BAV患者。

隨后Kochman等[23]的病例對照研究，將BAV組(28例)和TAV組(84例)患者在術前基線水平、操作路徑、瓣膜選擇上都進行了良好的配對，其結果顯示，BAV組與TAV組相比，器械成功率(均為93%)，主動脈瓣瓣環破裂(均為0)、轉外科手術(分別為4%和0)、30 d病死率(分別為4%和7%)、中度及以上PVR發生率(分別為32%和23%)、1年全因死亡率(分別為19%和18%)的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。該研究提示，對于解剖結構合適的手術高危BAV重度狹窄者，采用TAVR治療是安全的。

一項來源于歐洲12個中心的共納入139例BAV病例的回顧性研究[24]發現，48例使用球囊擴張式瓣膜、91例使用自膨脹式瓣膜，手術相關死亡率為3.6%，30 d器械安全性、成功率和有效性分別為79.1%、89.9%和84.9%，1年病死率為17.5%，球囊擴張式瓣膜組中度及以上PVR發生率(28.4%)低于自膨脹式瓣膜組(32.2%)。該研究還發現，基于多層計算機斷層掃描(MSCT)的測量，可顯著降低PVR發生率[比值比(OR)=0.19，95%CI為0.08～0.45，P<0.01]。該研究證實了TAVR治療BAV患者的可行性及其中期安全性。

一項納入8個中心的51例BAV合并AS患者的研究[25]，使用了新一代Sapien 3瓣膜，隨訪30 d發現有2例死亡(3.9%)，并且有23.5%的患者需要植入心臟起搏器；沒有或輕微PVR者占63%，輕度PVR者占37%，無中度及以上PVR患者。該研究證實了新一代的瓣膜支架治療BAV是可行的。

來自美國、加拿大、歐洲和亞洲的14個中心的報道[26]顯示，共130例BAV合并AS的患者接受TAVR治療，30 d病死率為3.8%；起搏器植入率較高(26.2%)，球囊擴張式瓣膜組起搏器植入率(25.5%)與自膨脹式瓣膜組(26.9%)的差異無統計學意義；中度及以上PVR發生率為18.1%，而在術前行CT測量的患者中發生率為11.5%。該研究給臨床實踐的警示有二：應注意BAV行TAVR治療后起搏器植入的高發生率，以及術前CT的準確測量有利于減少術后PVR的發生。

一項國際多中心注冊研究[27]連續納入2005—2015年行TAVR治療的301例BAV合并AS的患者，早期器械(Sapien XT和Corevalve)和新一代器械(Sapien 3和Lotus)分別應用于199和102例患者，30 d和1年總全因死亡率分別為4.3%和14.4%。與早期的器械相比，新一代的器械重度PVR發病率更低(分別為0和8.5%，P=0.002)，器械植入成功率更高(分別為92.2% 和80.9%，P=0.001)。并發癥方面，兩組卒中(分別為2.5%和2.0%，P>0.99)、危及生命的出血(分別為3.5%和2.9%，P>0.99)、主要血管并發癥(分別為4.5%和2.9%，P=0.76)、2～3期急性腎損傷(分別為2.5%和2.9%，P>0.99)、早期安全性終點(分別為15.1%和10.8%，P=0.30)和30 d全因死亡率(分別為4.5%和3.9%，P>0.99)的差異均無統計學意義。在BAV治療上，新一代的器械對于減少PVR優于早期的器械。

Liu等[28]選用自膨脹式瓣膜對15例國人BAV患者行TAVR手術，結果BAV組與TAV組的瓣膜置入成功率(分別為86.7%和88.0%，P=1.00)、30 d病死率(分別為6.7%和8.0%，P=1.00)和復合終點發生率(分別為13.3%和12.0%，P=1.00)的差異均無統計學意義，起搏器植入率和瓣周漏等并發癥，以及左心室射血分數和心功能分級的改善等均相似，提示TAVR可以安全有效地用于治療中國BAV重度狹窄的患者。但是，該研究樣本量小且為單中心。

Yoon等[29]報道了迄今為止最多病例數的多中心研究結果，共有561例BAV合并重度AS的患者，與相匹配的TAV合并重度AS的患者相比，BAV組轉外科手術者更多(分別為2.0%和0.2%，P=0.006)，器械成功率更低(分別為85.3%和91.4%，P=0.002)。早期的器械中，BAV組中球囊擴張式瓣膜組與自膨脹式瓣膜組相比，前者主動脈根部損傷率更高(分別為4.5%和0，P=0.015)，而后者中至重度PVR的比例更高(分別為10.5%和19.4%，P=0.02)。BAV與TAV組2年累計全因死亡率的差異無統計學意義(分別為17.2% 和19.4%，P=0.28)。

近期的研究[30]也得到了類似的結果：10例BAV和143例TAV患者使用Sapien 3瓣膜，兩組的PVR(分別為0和6%，P=0.482)和30 d病死率(分別為0和1%，P=0.799)的差異均無統計學意義。

3 BAV行TAVR的難點

相對于TAV，BAV行球囊擴張時難以將瓣膜完全打開，術后瓣膜支架不呈圓形，長期可能影響瓣膜功能。Zegdi等[31]選取擬行TAVR的35例患者，對其植入瓣膜支架的形態進行了研究，其中19例TAV，16例BAV，植入瓣膜支架后發現：幾乎1/3的TAV、全部BAV植入支架的形態為非圓形(橢圓形或三角形)。因此認為，非圓形的支架形態會扭曲瓣膜的幾何形態，理論上會導致瓣葉的畸形和瓣膜功能障礙。而從另一些病例報道中看來，似乎BAV患者在植入Sapien瓣膜成形后，更接近于圓形[11-12,15,17]。

BAV患者接受TAVR時可能發生一些災難性的并發癥，如瓣膜支架移位、升主動脈瘤破裂等。有些報道[32]中，前者的發生率可高至9.3%。TAVR并不能解決BAV患者并存的主動脈病變，雖然目前也有BAV伴升主動脈瘤行TAVR治療成功的報道[33]，但TAVR治療對于主動脈病變帶來的不良影響或改善作用均不明確。

4 小 結

TAVR治療BAV重度狹窄是目前介入心臟病學研究的熱點之一。局限于當前研究的數量不多、樣本量不大、證據強度不夠強，心臟瓣膜病治療指南仍將BAV患者作為TAVR的相對禁忌證。隨著經驗的不斷積累和高質量的臨床試驗推進，TAVR用于治療BAV重度狹窄的患者有望得到指南的推薦。希望今后的研究著眼于選擇合適的患者、選擇合適的瓣膜、改進瓣膜和手術技巧等方面。