二肽基肽酶-4抑制劑治療糖尿病血管損傷研究進(jìn)展

張文旭 徐明

中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院（南京211100）

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4），也稱為T(mén) 細(xì)胞抗原CD26，是一種多功能的跨膜的細(xì)胞表面氨肽酶蛋白質(zhì)。除了其催化活性外，還可作為結(jié)合蛋白和各種細(xì)胞外分子的配體。DPP-4 在循環(huán)中以可溶形式存在，并且在許多組織中普遍表達(dá)，如腸道、淋巴組織、肝臟、腎臟、肺臟和血管。DPP-4可以在體外切割大量的生物活性分子，如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）。GLP-1 是腸降血糖素激素，其在維持體內(nèi)正常葡萄糖平衡中起重要作用，它有效抑制胰高血糖素分泌，刺激胰島β細(xì)胞增殖再生，同時(shí)抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加肝臟胰島素敏感性等，最終起到降低血糖和保護(hù)T2DM 患者胰島功能的作用［1］。DPP-4 已被證明是調(diào)節(jié)其生物活性的關(guān)鍵酶。為了拮抗DPP-4 活性，提高循環(huán)GLP-1 的生物利用度，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種DPP-4 抑制劑，其中最常用的包括西格列汀、阿格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀。DPP-4 抑制劑既不會(huì)誘導(dǎo)體質(zhì)量增加，也不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，其單獨(dú)或聯(lián)合治療廣泛用于治療2 型糖尿病患者。

糖尿病是一種復(fù)雜的代謝紊亂，具有巨大的全球健康負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致多種血管并發(fā)癥。血管損傷是糖尿病并發(fā)癥的主要病理因素，超過(guò)50%的糖尿病患者死于心血管相關(guān)疾病，導(dǎo)致糖尿病較差的預(yù)后［2］。血管損傷包括大血管病變包括腦血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）和周?chē)芗膊∨c微血管病變?nèi)缫暰W(wǎng)膜病變或腎病［3］。糖尿病性視網(wǎng)膜病是失明的重要原因，腎病是腎衰竭的最重要原因，而糖尿病足是下肢截肢的主要原因，也是患者殘疾的最重要原因。因此糖尿病血管并發(fā)癥的防御刻不容緩。研究表明GLP-1 對(duì)各種心血管危險(xiǎn)因素有影響［4］，因此DPP-4 抑制劑不僅可以改善葡萄糖代謝，在調(diào)節(jié)心血管疾病方面也可以發(fā)揮多效作用。DPP-4 抑制劑代表藥物包括西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀，且都進(jìn)入醫(yī)保用藥，本文就這5 種常用的DPP-4 抑制劑在血管方面的研究作綜述。

1 西格列汀對(duì)糖尿病血管損傷的影響

西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度而改善血糖控制，是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑。西格列汀是目前市場(chǎng)份額最大的DPP-4 抑制劑，適用于單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM，現(xiàn)已有與二甲雙胍的復(fù)合制劑。目前國(guó)內(nèi)外很多關(guān)于西格列汀的臨床報(bào)道，無(wú)論單藥應(yīng)用，還是聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類和胰島素，都有較好的效果，也有研究表明西格列汀可能對(duì)Ⅰ型糖尿病也有改善效果［5］。在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示西格列汀具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。內(nèi)皮是覆蓋血管內(nèi)壁的單層細(xì)胞，它具有維持血管動(dòng)態(tài)平衡必不可少的多種功能。血管內(nèi)皮功能障礙被公認(rèn)為是糖尿病病理過(guò)程所產(chǎn)生的結(jié)果［3］。研究［6-7］發(fā)現(xiàn)西格列汀減輕了大鼠血管損傷引起的內(nèi)膜增生，并可減輕球囊損傷頸部動(dòng)脈后肥胖2 型糖尿病大鼠的再狹窄。西格列汀通過(guò)激活糖尿病大鼠內(nèi)皮中AMPK 途徑抑制NF-κB/IκBα系統(tǒng)，從而抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮中的內(nèi)皮素-1 表達(dá)而發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用。同時(shí)，西格列汀通過(guò)AMPK減少白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和炎癥反應(yīng)從而減少動(dòng)脈粥樣硬化面積，而這些作用不依賴西格列汀降低葡萄糖的作用［8］。西格列汀還可以改善血管生成和血液灌注，其可能的機(jī)制是通過(guò)增加自噬減少內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡［9］。臨床研究也證明西格列汀治療增加了循環(huán)脂聯(lián)素水平，可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙［10］。體內(nèi)和體外研究表明，西格列汀的治療作用可能來(lái)源于其抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖、遷移及鈣化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和減少炎癥過(guò)程，并增加胰島素敏感性的功能［11］。這些研究結(jié)果支持西格列汀在肥胖和2型糖尿病所固有的心血管風(fēng)險(xiǎn)中的保護(hù)作用。并且在臨床實(shí)驗(yàn)中也未見(jiàn)到增加的CVD（心血管疾病）風(fēng)險(xiǎn)。但在最新的CVOT（心血管疾病結(jié)果實(shí)驗(yàn)）也證實(shí)了西格列汀的心血管安全性［12］。

2 阿格列汀對(duì)糖尿病血管損傷的影響

阿格列汀是一種高度選擇性的DPP-4 抑制劑，其功效和安全性與其他DPP-4 抑制劑相似，與其他口服抗糖尿病藥或胰島素一起作為單一療法或聯(lián)合療法給藥，具有有效的降糖作用，低血糖和體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)較低。動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，與其他DPP-4 抑制劑相似，阿格列汀也有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，包括血糖依賴和不依賴兩條途徑。西格列汀能夠增加內(nèi)皮祖細(xì)胞濃度并存在由SDF-1α（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1）介導(dǎo)的類效應(yīng)，而與血糖控制無(wú)關(guān)［13］。研究結(jié)果表明阿格列汀可以通過(guò)激活自噬改善肥胖小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能［14］，還可有效降低餐后富含甘油三酯的脂蛋白并改善伴隨的餐后內(nèi)皮功能障礙。但是最新的CVOT結(jié)果表明阿格列汀與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)［15］。阿格列汀在降糖方面與其他格列汀類似，雖然可能可以改善對(duì)糖尿病中的血管損傷，但其會(huì)增加心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了其使用。

3 維格列汀對(duì)糖尿病血管損傷的影響

維格列汀由諾華公司研發(fā)，于2007年獲得批準(zhǔn)上市，是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP-4抑制劑。作為一種新型DPP-4 抑制劑，其在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用尚未如西格列汀一般普及［16］。與其他列汀類藥物每日給藥一次不同，維格列汀半衰期短，需每日給藥兩次。維格列汀給藥后能快速抑制DPP-4 活性，不僅升高空腹和餐后內(nèi)源性GLP-1 和GIP 的水平，增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。維格列汀對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥也具有多重的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中維格列汀可以改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能障礙，并可減少糖尿病小鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎造成的血管狹窄，這種作用與血糖或體質(zhì)量無(wú)關(guān)，而是通過(guò)ER 應(yīng)激/NF-κB 途徑抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖［17-18］。但另有報(bào)導(dǎo)指出維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療2 型糖尿病患者12 周，減少了apoB/apoA1 比值并增加了血清脂聯(lián)素水平，但聯(lián)合治療沒(méi)有改善血管內(nèi)皮功能［19］。臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，維格列汀不會(huì)增加任何感興趣的不良事件（如感染）或在T2DM 患者中經(jīng)常觀察到的不良事件（如重大的心血管不良事件）的風(fēng)險(xiǎn)［20］。

4 利格列汀對(duì)糖尿病血管損傷的影響

利格列汀是擁有最廣泛適應(yīng)證（單藥/與二甲雙胍聯(lián)合/與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用），并且唯一獲得中國(guó)CDS 指南推薦用于不同肝腎功能狀態(tài)患者無(wú)需調(diào)整劑量的DPP-4 抑制劑。利格列汀由膽汁及腸道排出，極少經(jīng)過(guò)腎臟排泄，在不同程度肝腎功能不全者中均不需調(diào)整劑量，從而具有一定的人群優(yōu)勢(shì)。利格列汀在3 期臨床表現(xiàn)出可能的心血管受益［21］。在動(dòng)物水平上，利格列汀能夠通過(guò)減少超氧化物的產(chǎn)生，降低炎癥標(biāo)志物，改善糖尿病大鼠腸系膜動(dòng)脈內(nèi)皮功能和緩解肥胖小鼠的血管舒張功能障礙，以及改善2 型糖尿病大鼠的腦血管功能障礙和重塑［22］。但對(duì)于利格列汀能否改善血管的再狹窄尚存在爭(zhēng)議的。ERIKSSON 等［23］和SI 等［24］研究認(rèn)為利格列汀除了降糖作用之外還可以改善血管損傷后內(nèi)膜增生和血管平滑肌細(xì)胞增殖。而TAKAHASHI 等［25］的研究表明利格列汀單獨(dú)治療未能顯著減弱血管損傷后內(nèi)膜增生。筆者近期一項(xiàng)尚未發(fā)表的研究表明利格列汀和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可以相互促進(jìn)，通過(guò)AMPK/Nox4 信號(hào)通路改善糖尿病大鼠的球囊損傷誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈狹窄，但利格列汀單獨(dú)治療效果并不顯著。而在隨機(jī)、對(duì)照人體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)使用利格列汀治療可減少2 型糖尿病患者的炎癥指標(biāo)，并有助于改善內(nèi)皮和神經(jīng)血管微血管功能。然而，利格列汀治療對(duì)線粒體功能，大血管功能和EPCs 沒(méi)有影響［26］。

使用利格列汀治療可以通過(guò)改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激，降低炎癥指標(biāo)等改善部分血管功能，臨床前及臨床實(shí)驗(yàn)中也證明了其對(duì)內(nèi)皮和微血管功能的改善，目前看來(lái)是最具希望改善糖尿病血管損傷的格列汀類藥物，但還需要進(jìn)一步的更多樣本的臨床研究探索其是對(duì)治療糖尿病狀態(tài)下的血管損傷的潛力。

5 沙格列汀對(duì)糖尿病血管損傷的影響

沙格列汀單藥可有效控制血糖，聯(lián)合治療可更早、更有效地控制血糖。沙格列汀在體內(nèi)抑制DPP4 活性及升高胰島素和GLP-1 水平優(yōu)于西格列汀和維格列汀，其中比維格列汀高5 倍［27］。沙格列汀表現(xiàn)出明顯的抗炎能力。沙格列汀通過(guò)抑制NLRP3 炎性體形成和降低TNF-α、白細(xì)胞介素的產(chǎn)生來(lái)預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)病［28］。DORE 等［29］研究顯示，用沙格列汀治療的糖尿病患者血管生成活性明顯增強(qiáng)。在新診斷的T2DM 患者中，沙格列汀和二甲雙胍對(duì)循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和內(nèi)皮功能具有同樣有益的作用，二者聯(lián)合使用明顯緩解早期診斷的糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙。沙格列汀有效控制了老年糖尿病患者以及糖尿病并發(fā)心血管疾病或者伴有心血管疾病危險(xiǎn)因素患者的血糖水平。但臨床實(shí)驗(yàn)中表明在沙格列汀治療發(fā)生主要或次要CV 復(fù)合終點(diǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，但卻與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)［30-31］。沙格列汀單藥及聯(lián)合治療可以有效地控制血糖，還具有抗炎及對(duì)改善內(nèi)皮功能的潛在作用，但與阿格列汀相似，增加的心衰住院率限制了其應(yīng)用。

6 小結(jié)

我國(guó)是糖尿病患者最多的國(guó)家，而糖尿病是心血管疾病的既定危險(xiǎn)因素。血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死的重要原因［32］，糖尿病心血管并發(fā)癥如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄等不容忽視。2018年全球糖尿病藥物銷(xiāo)售額最高的就是GLP-1 類似物與DDP-4 抑制劑類，目前DPP-4 抑制劑單用以外主要用于和二甲雙胍的聯(lián)合治療。DDP-4 抑制劑是否具有心血管受益的特性是目前的研究熱點(diǎn)。

綜上所述，DPP-4 抑制劑不僅能控制血糖，改善胰島功能，減少炎癥標(biāo)志物，減輕氧化應(yīng)激，還具有保護(hù)血管，改善受損血管內(nèi)皮或平滑肌細(xì)胞的功能，可能具有潛在抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗血管再狹窄的作用。即DPP-4抑制劑對(duì)血管的保護(hù)包括血糖依賴和血糖非依賴途徑即依靠其對(duì)代謝的調(diào)節(jié)。但臨床實(shí)驗(yàn)中沙格列汀、阿格列汀會(huì)增加心衰的住院率，F(xiàn)DA 已發(fā)出這兩種藥物致心衰高風(fēng)險(xiǎn)的警告。西格列汀、維格列汀及利格列汀均未發(fā)現(xiàn)其會(huì)增加不良CVD 事件，但西格列汀目前并無(wú)臨床證據(jù)表明其血管受益特性，維格列汀需每日兩次給藥。綜合考慮，利格列汀似乎是最具治療糖尿病血管損傷發(fā)展?jié)摿Φ乃幬铩５壳按蠖鄶?shù)研究都是在細(xì)胞系和動(dòng)物模型上進(jìn)行的，因此要驗(yàn)證現(xiàn)有機(jī)制，就需要對(duì)藥物劑量及其在人類中的作用進(jìn)行多維驗(yàn)證。