阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床療效及安全性分析

邵瑞雪，韓亮亮，陳曉紅，王海琳*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

卵巢癌是世界范圍內(nèi)女性最致命的婦科惡性腫瘤。[1]絕大多數(shù)的卵巢癌是上皮性卵巢癌（EOC），約70%的卵巢癌病例發(fā)生于EOC。卵巢癌的早期（I/II）很難診斷，絕大多數(shù)癥狀是非特異性的，因此，直到晚期（III/IV）[2]在骨盆和腹部擴散時，它才被發(fā)現(xiàn)。[2]盡管提高了手術(shù)技巧，而且對紫杉醇加卡鉑化療的初期反應(yīng)非常好，但約75%的晚期卵巢癌患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。[2]復(fù)發(fā)后，只有約30%的鉑類敏感患者對二線化療有反應(yīng)，鉑類耐藥患者有10～25%。5年的總生存率為40～50%，75%的患者死于復(fù)發(fā)性疾病[2]。因此，對于卵巢癌患者病灶組織分化機制進行深入的分析與探究，進一步的在對患者治療時能夠找到治療靶點，直接的對病灶作用，提高治療的效果最終實現(xiàn)提高患者的生存質(zhì)量的目的。在當(dāng)前的醫(yī)療治療中，對腫瘤患者血管內(nèi)皮細胞研究可以實現(xiàn)抑制腫瘤生長的目的，控制患者病癥的發(fā)展。[3-5]阿帕替尼是新一代小分子血內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對腫瘤組織血管的生成可以起到顯著的抑制作用。并且相關(guān)的實驗研究顯示，這種藥劑在對部分惡性腫瘤疾病治療時可以達到較好的治療效果，但卻缺乏這種藥劑對于卵巢癌疾病治療效果的研究。本研究總結(jié)分析口服阿帕替尼聯(lián)合TP方案與TP方案單獨作用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的近期臨床療效，評估該方案的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次對照實驗的研究對象為我院于2018年7月～2019年3月收治的臨床確診鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者28例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。基線病灶平均直徑50 mm（35～76 mm）。基線CA125平均水平為167.75 U/mL（88～302 U/mL）。排除標(biāo)準：（1）非上皮性卵巢癌,如生殖細胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤或其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移而來的卵巢癌（Krukenburg瘤）等；（2）26個月內(nèi)使用過抗血管生成藥物治療,如貝伐單抗（bevacizumab）、索拉非尼（sorafenib）等。且在入組前，患者的未化療時間已超過6個月，患者或患者家屬已在相關(guān)知情同意書中簽字。觀察組中，年齡48～71歲，平均（64.28±1.63）歲；對照組中，年齡45～69歲，平均（58.55±1.45）歲。對比兩組患者的一般資料，無較大差異，不具備可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

給予對照組患者行常規(guī)療法，將紫杉醇用量嚴格控制在135～175 mg/m2,使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線方案進行化療，并于化療前全面檢測患者的身體情況，確保化療的可行性，同時，還需要給予患者地塞米松以及羥色胺拮抗劑等藥物。觀察組患者則使用TP方案聯(lián)合阿帕替尼進行治療，TP方案與對照組相同，并使用由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的阿帕替尼，每次服用500 mg，每天一次，醫(yī)務(wù)人員需要加強對患者生命體征的監(jiān)測力度，一旦出現(xiàn)問題，及時通知主治醫(yī)生，且為確保責(zé)任劃分的明確性，應(yīng)在開展治療前，將可能發(fā)生的情況告知患者家屬，并簽字。

1.3 療效判斷標(biāo)準

在本次實驗中，療效判斷標(biāo)準以兩種治療方式的近期治療有效率及安全性

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS 20.0作為本次實驗的統(tǒng)計學(xué)分析處理軟件，并將（n）作為計數(shù)資料、治療有效率為（%），（P＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，采用阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療的觀察組鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者近期治療總有效率為（92.85%）；對照組近期有效率為（78.57%），組間差異較大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

在28例患者中，有13例患者在治療過程中出現(xiàn)I～II度不良反應(yīng)，其中觀察組過敏反應(yīng)1例；肝臟毒性1例；高血壓1例；蛋白尿1例；白細胞減少2例；對照組過敏反應(yīng)1例；對照組中肝臟毒性2例；蛋白尿2例；白細胞減少2例；對于發(fā)生蛋白尿與高血壓的（3級以下）3例患者與1例患者，給予患者飲食指導(dǎo)，限制換食鹽量，促使其良好的生活習(xí)慣與飲食習(xí)慣的養(yǎng)成，對患者的尿常規(guī)和尿蛋白水平進行全天候的監(jiān)測，均未出現(xiàn)病癥加重的病例，繼續(xù)按原劑量服用阿帕替尼，3例肝臟毒性及4例白細胞減少經(jīng)藥物治療后可控制或無需特殊處理，均可耐受治療。2例過敏反應(yīng)較輕，給予地塞米松處理后病情可控，所有的患者均有較好的耐受性，不良反應(yīng)中白細胞及蛋白尿的發(fā)生率分別為31%（4/13）、23%（3/13）。見表1、表2。

表1 治療總有效率（n，%）

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（n）

3 討 論

由于長期的藥物化療，使得患者體內(nèi)藥物沉積較為嚴重，在耐藥性不斷增加的情況下，形成了鉑類化療復(fù)發(fā)性卵巢癌。而當(dāng)前，對患者實行阿帕替尼聯(lián)合化療TP方案進行治療，阿帕替尼屬于靶向藥物，患者在使用該藥物后，可以通過藥物中的生長因子受體與酪氨酸激酶相結(jié)合，抑制腫瘤血管的持續(xù)生長，從的達到對癌細胞的抑制，提高對復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療有效率，有研究表明阿帕替尼藥劑對于患者的A2780細胞可以起到一定的凋亡效果，并且可以對細胞分裂等周期新運動起到消極的阻礙作用，最終實現(xiàn)抑制患者癌細胞增值與生長的治療效果。

2017美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）：一項關(guān)于晚期卵巢癌與宮頸癌疾病的研究中，主要的研究目的是探究在對患者利用多線化療治療沒有到顯著的治療效果后，給予患者阿帕替尼進行治療達到的治療效果與治療過程的安全性。在研究的結(jié)果中顯示，給予患者阿帕替尼單藥治療可以到一定程度的治療效果，顯示出一定的效果，對于在兩線或更多線化療中耐藥進展后的卵巢癌患者，其展示的毒性是在患者的耐受范圍之內(nèi)的。而在2017 ASCO中一篇關(guān)于溫州附屬一院腫瘤內(nèi)科晚期卵巢癌/宮頸癌的研究中顯示:阿帕替尼在對患者進行末線治療時也具有一定的治療效果，并且耐受性處在可以控制的范圍內(nèi)。并且可以在對處于晚期與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段患者的治療中應(yīng)用，促使更多的患者生存質(zhì)量的提升。在本次實驗中，將28例患有的復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者作為本次實驗的研究對象，將其意向性分組，分為對照組和觀察組，每組14例患者，并分別采用常規(guī)療法、阿帕替尼聯(lián)合TP方案兩種方式，經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，采用阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療的觀察組鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌患者，近期治療總有效率為（92.85%）；而采用常規(guī)化療的對照組近期有效率為（78.57%），組間差異較大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在28例患者中，有13例患者在治療過程中出現(xiàn)I～II度不良反應(yīng)，經(jīng)藥物治療后可控制或無需特殊處理，均可耐受治療。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的臨床效果好，安全性高值得推廣。但是在此次的研究中存在研究時間短的缺點，因此對于阿帕替尼藥劑遠期治療效果難以通過研究確定。相關(guān)的研究顯示，大部分患者在停用貝伐單抗治療后，患者的腫瘤組織出現(xiàn)加速增長的癥狀。對于阿帕替尼停藥后是否出現(xiàn)類似現(xiàn)象，依舊需要長久的實驗研究與觀察。